一种伊曲茶碱的环保制备方法技术

本发明专利技术提供一种伊曲茶碱的环保制备方法，利用2‑甲基氨基氰基乙酸酯为初始原料，经过先酰胺化后环化或先环化后酰胺化反应，制备1,3‑二乙基‑5‑(N‑甲基‑N‑(E)‑3,4‑二甲氧基苯丙烯酰基)氨基‑6‑氨基脲嘧啶，然后再于碱存在下经环化制备伊曲茶碱。本发明专利技术方法原料价廉易得，步骤简单安全，绿色环保，成本低；所制备得到的产品色泽浅、纯度高、产率高。

An environmentally friendly preparation method of etotheophylline

【技术实现步骤摘要】
一种伊曲茶碱的环保制备方法
本专利技术涉及一种伊曲茶碱的环保制备方法，属于医药化学

技术介绍
帕金森病是一种由基底神经节多巴胺受体功能退化而引起的一种渐进性疾病，临床症状表现为行动迟缓、强直、静止性震颤和姿势不稳。伊曲茶碱(英文名为Istradefylline)，是由日本协和发酵株式会社研发的一种选择性腺苷A2A受体拮抗剂，作为一种创新药物，于2013年5月上市，与左旋多巴胺或其它抗帕金森药物联合使用改善帕金森症状，并可治疗其它中枢神经系统疾病。伊曲茶碱(Ⅰ)的CAS号为[155270-99-8]，中文名称为(E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，化学结构式如下：目前，伊曲茶碱的生产涉及1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶中间体的制备。如文献：药学研究2015年，34卷9期553-555和中国专利文献CN104974157A使用碳酸二甲酯和乙胺经酰胺化制备1,3-二乙基脲，1,3-二乙基脲、氰基乙酸、乙酸酐环化制备1,3-二乙基-6-氨基脲嘧啶，然后亚硝酸钠-乙酸亚硝化反应制备1,3-二乙基-5-亚硝基-6-氨基脲嘧啶，还原亚硝基得到1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶，和(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯酰胺化、环合、甲基化制备伊曲茶碱，总收率22.6％。反应过程描述为以下合成路线1。又如，中国专利文献CN106632332A直接使用1,3-二乙基-5-亚硝基-6-氨基脲嘧啶中间体为原料，经过催化加氢、盐酸成盐得到1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶盐酸盐，然后于有机碱存在下和乙酰氯酰胺化得到1,3-二乙基-5-乙酰氨基-6-氨基脲嘧啶，然后碱性条件下环化制备8-甲基-1,3-二乙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，碘甲烷甲基化制备7,8-二甲基-1,3-二乙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，然后和3,4-二甲氧基苯甲醛缩合制备伊曲茶碱，总收率64.9％。反应过程描述为以下合成路线2。以上两种合成路线过程繁琐，且均使用不稳定、易于变质的1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶，导致伊曲茶碱产品色泽重；甲基化易于产生9-位甲基异构体，副产物较多。两条路线均要以亚硝酸钠水溶液和乙酸水溶液进行亚硝化反应，废水量大，生产过程不环保。综上所述，研究建立一种伊曲茶碱的绿色工业化生产工艺具有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种伊曲茶碱的环保制备方法。本专利技术方法原料价廉易得，步骤简单安全，绿色环保，成本低；所制备得到的产品色泽浅、纯度高、产率高。术语说明：式Ⅱ化合物：2-甲基氨基氰基乙酸酯；是本专利技术的初始原料，可市购或由乙醛酸酯、甲胺、氰化钠制备得到。式Ⅲ化合物：(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯。式Ⅳ化合物：2-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基氰基乙酸酯。式V化合物：1,3-二乙基-5-(N-甲基-N-(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基-6-氨基脲嘧啶。式Ⅵ化合物：1,3-二乙基-5-甲基氨基-6-氨基脲嘧啶。本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。室温：具有本领域公知的含义，是指25±1℃。本专利技术的技术方案如下：一种伊曲茶碱的制备方法，包括步骤：(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式V化合物；其中，式Ⅱ化合物中R为烷基；(2)式V化合物于碱催化下经环化制备伊曲茶碱(Ⅰ)。根据本专利技术，步骤(1)所述式Ⅱ化合物为2-甲基氨基氰基乙酸甲酯、2-甲基氨基氰基乙酸乙酯、2-甲基氨基氰基乙酸正丙酯、2-甲基氨基氰基乙酸异丙酯、2-甲基氨基氰基乙酸叔丁酯、2-甲基氨基氰基乙酸正丁酯或2-甲基氨基氰基乙酸仲丁酯中的一种。根据本专利技术，步骤(1)中以式Ⅱ化合物为初始原料制备式V化合物的方法分别是途径1或途径2；其中，途径1包括步骤：①于溶剂a中，在碱b的催化下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应，制备式Ⅳ化合物；其中，式Ⅳ化合物中R的含义与式Ⅱ化合物中R的含义相同；②于溶剂c中，式Ⅳ化合物和1,3-二乙基脲经环化生成式V化合物；式V化合物不经分离，直接进行下一步伊曲茶碱(Ⅰ)的制备；途径2包括步骤：①于溶剂d中，式Ⅱ化合物和1,3-二乙基脲经缩合、碱g催化下环化生成式Ⅵ化合物；②于溶剂e中，在碱f的催化下，式Ⅵ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应，制备式V化合物。所述步骤(1)之途径1中，步骤①所述溶剂a为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚中的一种或两种以上的组合；所述溶剂a和式Ⅱ化合物的质量比为2-20:1；进一步优选的，所述溶剂a和式Ⅱ化合物的质量比为8-15:1。所述步骤(1)之途径1中，步骤①所述碱b为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合；所述碱b和式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0-2.0:1。所述步骤(1)之途径1中，步骤①所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为0.9-1.2:1。所述步骤(1)之途径1中，步骤①所述酰胺化反应温度为10～100℃；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为20～60℃；反应时间为1～10小时。所述步骤(1)之途径1中，步骤②所述溶剂c为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、正丁醇或正戊醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂c和式Ⅳ化合物的质量比为2-15:1；进一步优选的，所述溶剂c和式Ⅳ化合物的质量比为5-10:1。所述步骤(1)之途径1中，步骤②所述1,3-二乙基脲和式Ⅳ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1。所述步骤(1)之途径1中，步骤②所述环化反应温度为50～130℃；进一步优选的，所述环化反应温度为80～120℃；反应时间为2～8小时。所述步骤(1)之途径1中，步骤②所述式Ⅳ化合物与步骤(2)中所述碱的摩尔比为1：0.1-1.6。所述步骤(1)之途径2中，步骤①所述溶剂d为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、正丁醇或正戊醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂d和式Ⅱ化合物的质量比为2-16:1；进一步优选的，所述溶剂d和式Ⅱ化合物的质量比为10-16:1。所述步骤(1)之途径2中，步骤①所述1,3-二乙基脲和式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1。所述步骤(1)之途径2中，步骤①所述缩合反应温度和环化反应温度均为50～130℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为80～120℃，环化反应温度为80～110℃。所述缩合和环化反应时间均为2～8小时。所述步骤(1)之途径2中，步骤①所述碱g为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种；所述碱g与式Ⅱ化合物的质量比为0.1-0.3:1。所述步骤(1)之途径2中，步骤②所述溶剂e为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、1,4-二氧六环或石油醚中的一种或两种以上的组合；所述溶剂e和式Ⅵ化合物的质量比为2-20:1；进一步优选的，所述溶剂e和式Ⅵ化合物的质量比为5-15:1。所述步骤(1)之途径2中，步骤②本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种伊曲茶碱的制备方法，包括步骤：(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式V化合物；

【技术特征摘要】
1.一种伊曲茶碱的制备方法，包括步骤：(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式V化合物；其中，式Ⅱ化合物中R为烷基；(2)式V化合物于碱催化下经环化制备伊曲茶碱(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述的伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，步骤(1)中以式Ⅱ化合物为初始原料制备式V化合物的方法分别是途径1或途径2；其中，途径1包括步骤：①于溶剂a中，在碱b的催化下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应，制备式Ⅳ化合物；其中，式Ⅳ化合物中R的含义与式Ⅱ化合物中R的含义相同；②于溶剂c中，式Ⅳ化合物和1,3-二乙基脲经环化生成式V化合物；式V化合物不经分离，直接进行下一步伊曲茶碱(Ⅰ)的制备；途径2包括步骤如下：①于溶剂d中，式Ⅱ化合物和1,3-二乙基脲经缩合、碱g催化下环化生成式Ⅵ化合物；②于溶剂e中，在碱f的催化下，式Ⅵ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应，制备式V化合物。3.根据权利要求2所述的伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)之途径1的步骤①中，包括以下条件中的任一项或多项：A、所述溶剂a为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚中的一种或两种以上的组合；所述溶剂a和式Ⅱ化合物的质量比为2-20:1；进一步优选的，所述溶剂a和式Ⅱ化合物的质量比为8-15:1；B、所述碱b为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合；所述碱b和式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0-2.0:1；C、所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为0.9-1.2:1；D、所述酰胺化反应温度为10～100℃；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为20～60℃。4.根据权利要求2所述的伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)之途径1的步骤②中，包括以下条件中的任一项或多项：A、所述溶剂c为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、正丁醇或正戊醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂c和式Ⅳ化合物的质量比为2-15:1；进一步优选的，所述溶剂c和式Ⅳ化合物的质量比为5-10:1；B、所述N,N-二乙基脲和式Ⅳ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1；C、所述环化反应温度为50～130℃；进一步优选的，所述环化反应温度为80～120℃。5.根据权利要求2所述的伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)之途径1中，步骤②所述式Ⅳ化合物与步骤(2)中所述碱的摩尔比为1:0.1-1.6。6.根据权利要求2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，鞠立柱，张明峰，吕强三，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37