一种五氯柳胺中间体2,4-二氯-6-硝基苯酚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种五氯柳胺中间体2,4‑二氯‑6‑硝基苯酚的制备方法，将2,4‑二氯苯酚的硫酸溶液和硝酸溶液分别加入到连续流微通道反应器，经过预热，混合，硝化反应，得到2,4‑二氯‑6‑硝基苯酚。该方法具有操作简便、安全、高效，工艺环境污染小等优点，且能有效避免二硝化物杂质的生成。

Preparation of 2,4-dichloro-6-nitrophenol, an intermediate of pentachlorosalicylamine

【技术实现步骤摘要】
一种五氯柳胺中间体2,4-二氯-6-硝基苯酚的制备方法
本专利技术属于医药与化工中间体合成
，尤其涉及一种五氯柳胺中间体2,4-二氯-6-硝基苯酚的制备方法。
技术介绍
2,4-二氯-6-硝基苯酚是一种重要的精细化工中间体，广泛应用于染料等精细化学品的生产和有机合成。1967年美国专利3349090报道其是合成治疗猪牛羊血吸虫病药物五氯柳胺的必需中间体；1987年美国专利244196报道2,4-二氯-6-硝基苯酚用作合成含氰基甲暨(测定镁离子)的中间体；2005年美国专利20050124667中报道其作为合成血纤维蛋白溶酶原酰胺类抑制剂的重要中间体。化学结构式如下：目前文献报道的2,4-二氯-6-硝基苯酚合成工艺如下：1)Wei,Wen-Ting(Synlett；vol.28；nb.16；(2017)；p.2153-2156)报道了以水/四氢呋喃为溶剂，2,4-二氯苯酚与亚硝酸叔丁酯在25℃反应2.5h，得到2,4-二氯-6-硝基苯酚，收率仅为75％。2)Tarugi报道了(GazzettaChimicaItaliana；vol.30II；(1900)；p.491)邻硝基苯酚在氢氧化钾中与氯气发生氯代反应，会生成单氯代和双氯代产物，副反应多，收率低。3)Iranpoor报道了(SyntheticCommunications；vol.29；nb.19；(1999)；p3295-3302)以NO+·18-冠-6·H(NO3)2-为硝化剂，2,4-二氯苯酚在丙酮中反应5min，得到2,4-二氯-6-硝基苯酚，收率为94％。但硝化剂NO+·18-冠-6·H(NO3)2-价格昂贵，不利于工业化生产。4)目前工业化的路线：20-24℃下向稀硝酸中24h内缓慢加入2,4-二氯苯酚，硝化反应得到2,4-二氯-6-硝基苯酚：该工艺反应时间长，易生成二硝化物，化学结构式如下：且间歇式硝化反应效率低，属于高危化学反应，安全风险高，易出安全事故。鉴于现有2,4-二氯-6-硝基苯酚制备方法中存在上述的缺陷，迫切需要开发一种连续流硝化工艺、安全、高效的五氯柳胺中间体2,4-二氯-6-硝基苯酚的制备方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种安全、高效、环保、纯度和收率高的五氯柳胺中间体2,4-二氯-6-硝基苯酚的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：一种五氯柳胺中间体2,4-二氯-6-硝基苯酚的制备方法，将2,4-二氯苯酚的硫酸溶液和硝酸溶液分别加入到连续流微通道反应器，经过预热，混合，硝化反应，得到2,4-二氯-6-硝基苯酚。优选地，所述连续流微通道反应器型号为汶颢SU684-M过程强化型微反应器或康宁LFR低流量微通道反应器。优选地，所述制备方法具体包括以下步骤：(1)将2,4-二氯苯酚的硫酸溶液和硝酸溶液分别加入到连续流微通道反应器中各自设定的微通道预热模块中进行预热，预热后的2,4-二氯苯酚的硫酸溶液和硝酸溶液均流入连续流微通道反应器中的微通道混合反应模块中进行混合并发生硝化反应；(2)步骤(1)所得的反应液从所述连续流微通道反应器的出口流出后，进行冰水浴冷却，同时进行搅拌，将所析出的固体进行后处理，得到2,4-二氯-6-硝基苯酚。优选地，2,4-二氯苯酚和硝酸的摩尔比为1∶0.9～1∶100；所述2,4-二氯苯酚的硫酸溶液中2,4-二氯苯酚的质量百分含量为20～30％，所述硝酸溶液中硝酸的质量百分含量为35～45％。优选地，所述2,4-二氯苯酚的硫酸溶液在连续流微通道反应器中的流速为0.2～2mL/min，所述硝酸溶液在连续流微通道反应器中的流速0.2～10mL/min。优选地，硝化反应的总时间为50～100s，反应温度为40～80℃，预热温度为40～60℃。优选地，所述后处理具体为：将析出的固体用水洗涤多次后，再以甲苯重结晶，40～50℃下减压干燥8～12h，得到2,4-二氯-6-硝基苯酚。优选地，所用的连续流微通道反应器的微通道预热模块和微通道混合反应模块均由多块子模块组装而成，各模块的子模块间可并联组装或串联组装。优选地，所述微通道预热模块由一系列直流型微通道子模块和/或增强传质型微通道子模块组成；所述微通道混合反应模块由一系列直流型微通道子模块和/或增强传质型微通道子模块组成。优选地，所述增强传质型微通道子模块的结构为茄形结构、菱形结构、V型结构、球形结构、球形带挡板结构、水滴状结构、心型结构中的一种。优选为茄形结构、菱形结构。所述直流型微通道子模块的结构为管状结构，管直径为0.5mm～10mm。优选地，所连续流微通道反应器中各子模块的材质为单晶硅、特种玻璃、陶瓷、涂有耐腐涂层的不锈钢、涂有耐腐涂层的的金属合金、聚四氟乙烯中的一种。反应系统可防腐耐压，耐压能力视材质不同而不同，系统中反应最大安全压力为15～30bar。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：1、本专利技术采用连续流微通道连续流反应器，反应时间从传统的数小时缩短到几十秒至几分钟，显著提高了反应效率，避免二硝化物杂质的生成，产品纯度达到99.0％以上，二硝化物含量低于0.2％，收率达到了91.0～95.5％。2、由于原料在微通道中混合极佳，温度精确控制，反应过程中，浓硫酸、硝酸的用量可以大大减少，减少了废酸的产生，且产物的选择性明显提高。3、本专利技术中使用连续流微通道反应器材质为特种玻璃，计量泵的材质为聚四氟乙烯和钛，耐腐蚀性优良，避免了在常规反应器中腐蚀设备严重的问题。4.在微通道反应器中，从进料、预热、混合以及反应过程全程为连续流反应，避免了常规间歇反应中需要额外配置装置和转移中出现的泄露，工艺更加安全、环保、高效。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的2,4-二氯-6-硝基苯酚红外谱图。图2为本专利技术实施例2制备的2,4-二氯-6-硝基苯酚高效液相谱图。具体实施方式以下结合具体优选的实施例对本专利技术作进一步描述，但并不因此而限制本专利技术的保护范围。实施例1：一种本专利技术的五氯柳胺中间体2,4-二氯-6-硝基苯酚的制备方法，具体为：(1)所用装置：采用汶颢SU684-M过程强化型微反应器(直流预热微通道模块+“V型”结构微通道混合反应模块)，采用6个功能模块串联，温度由外部换热器进行控制，换热介质为导热油，预热时间5s。(2)原料罐配置好2,4-二氯苯酚的硫酸溶液质量浓度为10％；硝酸质量浓度为30％。设定各计量泵的流量控制改变2,4-二氯苯酚和硝酸的摩尔比＝1∶0.9，控制2,4-二氯苯酚的硫酸溶液流速为0.25mL/min，控制硝酸溶液流速为0.2mL/min，将上述两种物料分别打入各自设定的直流预热微通道模块中，控制好反应温度为40℃(预热温度40℃)；预热后的2,4-二氯苯酚的硫酸溶液和硝酸溶液分别用计量泵打入心形结构微通道混合反应模块内进行混合和反应。反应停留时间为55s，反应液通过冷却盘管冰水浴后，以高分散相连续流状态流出反应器。(3)将从微通道反应器出口得到的反应液直接流入装有冰水的收集器中，边接液边搅拌，固体不断析出，待反应液停止流出后，继续搅拌8min，过滤，滤饼以水洗涤2次后，再以甲苯重结晶，45℃下减压干燥10h，得淡黄色粉末状固体，收率95.0％，熔点为120.0-121.4℃。HPLC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种五氯柳胺中间体2,4‑二氯‑6‑硝基苯酚的制备方法，其特征在于，将2,4‑二氯苯酚的硫酸溶液和硝酸溶液分别加入到连续流微通道反应器，经过预热，混合，硝化反应，得到2,4‑二氯‑6‑硝基苯酚。

【技术特征摘要】
1.一种五氯柳胺中间体2,4-二氯-6-硝基苯酚的制备方法，其特征在于，将2,4-二氯苯酚的硫酸溶液和硝酸溶液分别加入到连续流微通道反应器，经过预热，混合，硝化反应，得到2,4-二氯-6-硝基苯酚。2.根据权利要求1所述的五氯柳胺中间体2,4-二氯-6-硝基苯酚的制备方法，其特征在于，所述连续流微通道反应器型号为汶颢SU684-M过程强化型微反应器或康宁LFR低流量微通道反应器。3.根据权利要求2所述的五氯柳胺中间体2,4-二氯-6-硝基苯酚的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：(1)将2,4-二氯苯酚的硫酸溶液和硝酸溶液分别加入到连续流微通道反应器中各自设定的微通道预热模块中进行预热，预热后的2,4-二氯苯酚的硫酸溶液和硝酸溶液均流入连续流微通道反应器中的微通道混合反应模块中进行混合并发生硝化反应；(2)步骤(1)所得的反应液从所述连续流微通道反应器的出口流出后，进行冰水浴冷却，同时进行搅拌，将所析出的固体进行后处理，得到2,4-二氯-6-硝基苯酚。4.根据权利要求3所述的五氯柳胺中间体2,4-二氯-6-硝基苯酚的制备方法，其特征在于，2,4-二氯苯酚和硝酸的摩尔比为1∶0.9～1∶100；所述2,4-二氯苯酚的硫酸溶液中2,4-二氯苯酚的质量百分含量为20～30％，所述硝酸溶液中硝酸的质量百分含量为35～45％。5.根据权利要求4所述的五氯柳胺中间体2,4-二氯-6-硝基苯酚的制备方法，其特征在于，所述2,4-二氯苯酚的硫酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏文杰，王学成，朱建民，朱伟，王东岳，
申请(专利权)人：常州齐晖药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32