一种咪唑盐酸盐催化氨基保护的方法技术

本发明专利技术提供一种氨基保护方法，该方法通过使用咪唑盐酸做促进剂在较低温度下推动伯胺、仲胺与丙烯酰胺的衍生物进行迈克尔加成，实现了多取代氨基保护。在高温下咪唑盐酸促进碳氮键裂解回到伯胺和丙烯酰胺衍生物。该方法简便又经济，实用性强。本发明专利技术没有任何其它催化剂或添加剂，该方法保护氨基具有良好的官能团耐受性和优异的收率与纯度，反应时间短，且不需要苛刻的反应条件，适合工业化生产。

A Method for Protecting Aminos Catalyzed by Imidazole Hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑盐酸盐催化氨基保护的方法
本专利技术涉及氨基保护，具体涉及一种使用咪唑盐酸盐推动伯胺、仲胺与丙烯酰胺的衍生物进行迈克尔加成，在较低的温度下发生加成，在高温下发生碳氮键断裂回到原料，形成伯胺和仲胺的方法。
技术介绍
许多药物中间体或活性分子通常含有氨基，但是氨基的稳定性差并且基团容易被氧化，因此在药物合成过程中经常需要保护氨基。传统的方法，在无机碱存在下，胺与氯甲酸苄酯(Yang,B.；Shi,L.；Wu,J.etal.Tetrahedron2013,69,3331；Spaulding,A.；Takrouri,K.；Mahalingam,P.,etal.BioorgMedChemLett.2017,27,5310.)、二碳酸二叔丁酯(Samadi,S.；Jadidi,K.；Khanmohammadi,B.；etal.JournalofCatalysis.2016,340,344；Yang,E.G.；Mustafa,N.；Tan,E.C.etal.JMedChem.2016,59,8233-62.)、芴甲氧羰酰氯(ChinchillaR,DodsworthDJ,CarmenNájera,etal.TetrahedronLetters,2001,42,7579)和三氟乙酸(Kim,J.-G.；Jang,D.O.,TetrahedronLetters2010,51,683)反应形成酰胺键从而达到保护氨基官能团的作用。近年，在传统合成路线的基础上，相继出现了一系列的微波和离子液体等催化的氨基保护的方法。如Jadhav等人报道了使用微波(300W)进行各种胺的选择性叔丁氧基羰基化(Dighe,S.N.；Jadhav,H.R.,TetrahedronLetters2012,53,5803.)。Liguori等人报道了使用离子液体1-丁基-3-甲基咪唑鎓四硼硼酸盐作为推动剂催化各种结构胺选择性的与芴甲氧羰酰氯和氯甲酸苄酯进行反应(DiGioia,M.L.；Gagliardi,A.；Leggio,A.,RSCAdvances2015,5,63407；Becerra-Figueroa,L.；Ojeda-Porras,A.；Gamba-Sanchez,D.,JOrgChem2014,79,4544。)。然而，这些反应中的大多数存在高成本，腐蚀性和毒性等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氨基的保护方法，使用咪唑盐酸盐推动伯胺、仲胺与丙烯酰胺的衍生物进行迈克尔加成，在较低的温度下发生加成，而在高温下发生碳氮键断裂回到原料，从而形成伯胺和仲胺，实现了对伯胺及仲胺的保护，方法简便。本专利技术是通过这样实现：一种氨基保护方法，由式I化合物与式Ⅱ化合物在催化剂作用下制得，其特征在于：所述催化剂为咪唑盐酸盐。反应路线如下：其中，R为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基苯基、对苯苯基、吡啶基；R1为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基苯基、对苯苯基；R2为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基，乙氨基、甲氧基苯基。进一步，上述合成方法中，反应所使用催化剂咪唑盐酸盐的用量为0.1-1.0当量(相对于伯胺和仲胺的衍生物而言)。本专利技术合成方法中，所使用的溶剂A选自N,N-二甲基丙烯酰胺、二甲苯、苯、水的一种或几种组合；优选N,N-二甲基丙烯酰胺。溶剂B选自N,N-二甲基丙烯酰胺、二甲苯、苯、水中的一种或几种组合。为了提高上述合成方法的收率与纯度，上述反应温度A为60～140℃；优选90～120℃。温度B为90～170℃；优选130～150℃。具体的说，一种咪唑盐酸盐催化氨基保护的方法。由式I化合物与式Ⅱ化合物在催化剂作用下制得氨基保护产物式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物在催化剂作用下制得式I化合物。其特征在于：反应所使用的催化剂为咪唑盐酸盐，其用量为0.3-1.0当量(伯胺和仲胺的衍生物而言)；反应所使用的溶剂为N,N-二甲基丙烯酰胺；反应温度A为90～120℃；温度B为130～150℃.反应路线如下：其中，R为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基苯基、对苯苯基、吡啶基；R1为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基苯基、对苯苯基；R2为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基，乙氨基、甲氧基苯基。有益效果本专利技术提供了一种氨基的保护方法方法，该方法以咪唑盐酸盐为催化剂推动伯胺、仲胺与丙烯酰胺的衍生物进行迈克尔加成，在较低的温度下发生加成，在高温下发生碳氮键断裂回到原料形成伯胺和仲胺。本专利技术氨基保护方法具有良好的官能团耐受性，能够适用于伯胺和仲胺，同时与多种丙烯酰胺的衍生物都能够发生迈克尔加成。本专利技术合成方法没有使用高活性毒性试剂以及金属催化剂，同时不需要苛刻的反应条件，不需要高压釜，而且反应时间短，适合工业化生产。实施例定义本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。为了使本专利技术的目的和技术方案更加清楚，下面对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本专利技术进行进一步的说明，而不能理解为对本专利技术保护范围的限制。本领域的技术人员根据本专利技术的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本专利技术的保护范围。本专利技术所用原料与试剂均为市售产品。实施例1向10mL三颈圆瓶中加入式I化合物，咪唑盐酸盐，式III化合物，以DMA为溶剂，将所得溶液加热，反应结束后加入水(25mL)，并将所得混合物用乙酸乙酯(25mL)萃取两次。将合并的有机层依次用水(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱柱纯化，用石油醚和乙酸乙酯或用石油醚/EA重结晶，得到目标产物。在初始实验中，专利技术人进行了苯胺与N，N-二甲基丙烯酰胺在咪唑盐酸盐催化下发生迈克尔加成反应，结果列于表1中。专利技术人发现，在110℃，咪唑盐酸盐为0.3当量的情况下，苯胺与N，N-二甲基丙烯酰胺发生迈克尔加成，产率3a为69％产率(表1，条目1)。当专利技术人分别使用0.5当量盐酸和咪唑作为催化剂时，得到产物的收率分别为60％和10％(表1，条目2和3)。这些结果表明咪唑盐酸盐对该加成反应是非常重要。受此结果的启发，专利技术人在90℃，120℃，130℃和140℃下评估了反应(表1，条目4-6)。在120℃的无溶剂条件下获得最佳产率(表1，条目5)。当温度升高或降低时，产率降低(表1，条目4,6和7)。实验证明温度对反应影响明显。接下来，专利技术人对催化剂咪唑盐酸盐的量进行优化，观察到0.3eq咪唑盐酸盐可以获得良好的收率，将催化剂的量减少到0.1或0.2当量时收率明显下降(表1，条目8，9和10)。最后，专利技术人将探究了溶剂对反应的影响。首先反应在极性溶剂H2O和CH3CN中进行(表1，条目11和12)。加成反应没有发生或在这些溶剂中产物的收率低，在非极性溶剂如甲苯和邻二甲苯中进行该反应时，获得63％-66％的收率(表1，条目13和14)，这可能是由于温度对反应的影响。反应路线为：表1反应条件：除非另本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氨基保护方法使用咪唑盐酸盐催化氨与丙烯酰衍生物进行迈克尔加成，由式I化合物与式Ⅱ化合物在催化剂作用下发生迈克尔加成制得式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物在催化剂作用下制得式I化合物，其特征在于：所述催化剂均为咪唑盐酸盐，只是反应温度不同。反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种氨基保护方法使用咪唑盐酸盐催化氨与丙烯酰衍生物进行迈克尔加成，由式I化合物与式Ⅱ化合物在催化剂作用下发生迈克尔加成制得式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物在催化剂作用下制得式I化合物，其特征在于：所述催化剂均为咪唑盐酸盐，只是反应温度不同。反应路线如下：其中，R为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基苯基、对苯苯基、吡啶基；R1为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基苯基、对苯苯基；R2为各自独立的氢、C1-6烷基、苯基、吡咯、甲氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基，乙氨基、甲氧基苯基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁建勇，罗雯，代泽树，李丹，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50