细胞凋亡抑制剂制造技术

该发明专利技术提供了作为琥珀酸脱氢酶亚基B蛋白(SDHB)的抑制剂或共价修饰剂且/或细胞凋亡抑制剂的化合物，以及其药学上可接受的盐，氢化物和立体异构体。该化合物用于药物组合物，以及制备和使用的方法，包括用有效量的所述化合物或组合物治疗有此需要的人。

Apoptotic inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞凋亡抑制剂介绍生理性细胞凋亡在维持多细胞生物的体内平衡中起重要作用，并且已知异常细胞凋亡是诸多疾病的主要特征。过度的细胞凋亡与缺血相关损伤、免疫缺陷疾病，以及神经退行性疾病密切相关，包括阿尔兹海默综合征、帕金森氏综合征、亨廷顿氏综合征和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。细胞凋亡由两条主要的信号通路调节：死亡受体通路和线粒体凋亡通路。在识别启动线粒体凋亡的刺激后，是否启动细胞凋亡由促凋亡和抑凋亡的Bcl-2蛋白家族成员的复杂调节决定。唯BH-3域蛋白(tBid,Bim等)触发Bax和/或Bak的构象激活，其反过来易位至线粒体外膜并导致线粒体外膜的通透性的改变。这些变化使得促凋亡蛋白如细胞色素c和Smac释放到细胞质中，并且这些促凋亡因子导致半胱天冬酶的活化，并最终导致细胞死亡。对凋亡抑制剂的绝大多数研究集中在靶向半胱天冬酶或促凋亡Bcl-2家族蛋白上。阻断半胱天冬酶活性可以停止细胞凋亡的最终执行步骤，但是细胞在此前已经遭受了相当大的破坏。实际上，这些细胞承受的应激程度通常会诱导其他类型的细胞死亡，例如坏死。因此，很明显，在细胞凋亡信号传导上游中起作用的药物靶标的鉴定将代表靶向半胱天冬酶的有吸引力的替代方案。几种小分子和肽抑制剂已被开发，靶向上游促凋亡的Bcl-2家族蛋白成员Bax和Bid，并且其中一些已经在全脑缺血模型中显示出保护作用。然而，所有这些凋亡抑制剂仅具有中等效力，半数有效值(EC50)高于微摩尔水平。此外，阻断单个促凋亡Bcl-2蛋白可能仅具有有限的作用，因为其他促凋亡Bcl-2家族蛋白具有互补功能。在此，通过基于表型的高通量筛选和详细的结构-活性关系研究开发了一类阻断细胞色素c释放的新型细胞凋亡抑制剂(TC09)。我们优化了TC09系列的细胞活性至低纳摩尔水平，并使用细胞可逆性测定来证明TC09与靶蛋白相互作用的共价结合模式。我们的数据表明，TC09凋亡抑制剂通过靶向琥珀酸脱氢酶亚基B起到线粒体电子传递链的稳定剂的作用，并在动物模型中显示出神经元保护作用。嘧啶基类化合物公开于：WO2008/157003，US2009/163545，US3149109，US2005/80111，Eng等；DrugMetabolismandDisposition；41卷；nb.8；(2013)；1470–1479页。专利技术概述本专利技术提供磺酰基和亚磺酰基嘧啶基化合物，用于有需要的人或用于药物的制备，以修饰琥珀酸脱氢酶亚基B(SDHB)，抑制细胞凋亡，隔离或保护细胞，如多巴胺能神经元免受细胞凋亡损伤的损害，或治疗帕金森疾病。在一方面，该化合物具有式I：其中：R1是任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基；R2是任选取代的杂原子，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基；R3是任选取代的，任选含杂原子的，环状的C3-C18烃基；和R4是H，或任选取代的杂原子，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基；或相应的亚磺酰基化合物，或其立体异构体、氢化物、盐或乙酸盐，其中相应的亚磺酰基化合物是：本专利技术包括化合物的实施方案，包括磺酰基化合物，相应的亚磺酰基化合物，或其立体异构体、氢化物、盐或乙酸盐，例如其中：R1是任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18烯基或炔基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18芳基；R1是任选取代的，任选含杂原子的C1-C18烷基；R1是任选取代的C1-C4烷基；或R1是甲基或乙基；R2是任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18烯基或炔基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18芳基；R2是任选取代的C1-C4烷基、烯基或炔基；R2是任选取代的，任选含杂原子的，环状的C5-C6烷基、烯基或炔基；R2是胺、卤化物或叠氮基；R2是F、CH2F、CHF2或CF3；或R2是CF3；R3是任选取代的杂环的C3-C18烃基；R3是任选取代的，任选含杂原子的C5-C18或C5-C6芳基；R3是任选取代的杂环的C5-C18或C5-C6芳基；R3是任选取代的氮杂环的C3-C18烃基；R3是任选取代的氮杂环的C5-C18或C5-C6芳基；R3是任选取代的吡啶基、吡咯基或吡唑基；R3是任选取代的苯基或噻吩；或R3是任选取代的5-吡啶-2(1H)-酮。R4是H或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烷基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18烯基或炔基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18芳基；R4是任选取代的C1-C4烷基、烯基或炔基；R4任选取代的，任选含杂原子的，环状的C5-C6烷基、烯基或炔基；R4是氢、胺、卤化物或叠氮基；或R4是H。且/或R3是式II的任选取代的5-吡啶-2(1H))-酮：其中：R5是任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C3-C18烃基；R5是任选取代的苄基；或R5是3,4-二甲氧基苄基。另一方面本专利技术提供式I的磺酰基嘧啶基化合物：其中：R1是任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基；R2是任选取代的杂原子，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基；R3是任选取代的氮杂环的C3-C18烃基；和R4是H，或任选取代的杂原子，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基；或相应的亚磺酰基化合物，或其立体异构体、氢化物、盐或乙酸盐。本专利技术包括化合物的实施方案，包括磺酰基化合物、相应的亚磺酰基化合物，或其立体异构体、氢化物、盐或乙酸盐，例如其中：R1是任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烷基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18烯基或炔基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18芳基；R1是任选取代的，任选含杂原子的C1-C18烷基；R1是任选取代的C1-C4烷基；或R1是甲基或乙基。R2是任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18烯基或炔基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18芳基；R2是任选取代的C1-C4烷基、烯基或炔基；R2是任选取代的，任选含杂原子的，环状的C5-C6烷基、烯基或炔基；R2是胺、卤化物或叠氮基；R2是F、CH2F、CHF2或CF3；或R2是CF3；R3是任选取代的杂环的C3-C18烃基；R3是任选取代的，任选含杂原子的C5-C18或C5-C6芳基；R3是任选取代的杂环的C5-C18或C5-C6芳基；R3是任选取代的氮杂环的C3-C18烃基；R3是任选取代的氮杂环的C5-C18或C5-C6芳基；R3是任选取代的吡啶基、吡咯基或吡唑基；R3是任选取代的苯基或噻吩；或R3是任选取代的5-吡啶-2(1H)-酮。R4是H或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烷基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18烯基或炔基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18芳基；R4是任选取代的C1-C4烷基、烯基或炔基；R4是任选取代的，任本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磺酰基或亚磺酰基嘧啶化合物，其用于有需要的人或用于药物的制备，以修饰琥珀酸脱氢酶亚基B(SDHB)，抑制细胞凋亡，隔离或保护细胞，如多巴胺能神经元免受细胞凋亡损伤的损害，或治疗帕金森疾病，其中所述化合物具有式I：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.18 CN PCT/CN2016/0903051.一种磺酰基或亚磺酰基嘧啶化合物，其用于有需要的人或用于药物的制备，以修饰琥珀酸脱氢酶亚基B(SDHB)，抑制细胞凋亡，隔离或保护细胞，如多巴胺能神经元免受细胞凋亡损伤的损害，或治疗帕金森疾病，其中所述化合物具有式I：其中：R1是任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基；R2是任选取代的杂原子，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基；R3是任选取代的，任选含杂原子的，环状的C3-C18烃基；和R4是H，或任选取代的杂原子，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基；或相应的亚磺酰基化合物，或其立体异构体、氢化物、盐或乙酸盐。2.权利要求1所述的化合物，其中：R1是任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烷基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18烯基或炔基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18芳基；R1是任选取代的，任选含杂原子的C1-C18烷基；R1是任选取代的C1-C4烷基；或R1是甲基或乙基。3.权利要求1所述的化合物，其中：R2是任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烷基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18烯基或炔基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18芳基；R2是任选取代的C1-C4烷基、烯基或炔基；R2是任选取代的，任选含杂原子的，环状的C5-C6烷基、烯基或炔基；R2是胺、卤化物或叠氮基；R2是F、CH2F、CHF2或CF3；或R2是CF3。4.权利要求1所述的化合物，其中：R3是任选取代的杂环的C3-C18烃基；R3是任选取代的，任选含杂原子的C5-C18或C5-C6芳基；R3是任选取代的杂环的C5-C18或C5-C6芳基；R3是任选取代的氮杂环的C3-C18烃基；R3是任选取代的氮杂环的C5-C18或C5-C6芳基；R3是任选取代的吡啶基、吡咯基或吡唑基；R3是任选取代的苯基或噻吩；或R3是任选取代的5-吡啶-2(1H)-酮。5.权利要求1所述的化合物，其中：R4是H或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烷基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18烯基或炔基，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C2-C18芳基；R4是任选取代的C1-C4烷基、烯基或炔基；R4是任选取代的，任选含杂原子的，环状的C5-C6烷基、烯基或炔基；R4是氢、胺、卤化物或叠氮基；或R4是H。6.权利要求1所述的化合物，其中R3是式II的任选取代的5-吡啶-2(1H)-酮：其中：R5是任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C3-C18烃基；R5是任选取代的苄基；或R5是3,4-二甲氧基苄基。7.一种式I的磺酰基或亚磺酰基嘧啶化合物：其中：R1是任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基；R2是任选取代的杂原子，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基；R3是任选取代的氮杂环的C3-C18烃基；和R4是H，或任选取代的杂原子，或任选取代的，任选含杂原子的，任选环状的C1-C18烃基；或相应的亚磺酰基化合物，或其立体异构体、氢化物、盐或乙酸盐。8.权利要求7所述的化合物，其中：R1是任选取代的，任选含杂原子的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志远，王晓东，黄少强，蒋显，李黎，张朝兰，韩建广，
申请(专利权)人：北京生命科学研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11