作为RIPK2抑制剂的杂芳基甲酰胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物：

Heteroaryl Formamide Compounds as RIPK2 Inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RIPK2抑制剂的杂芳基甲酰胺化合物专利技术背景1.
本专利技术涉及一系列新颖杂芳基甲酰胺化合物、这些化合物的合成、其治疗发炎性疾病的用途及包含这些化合物的药物组合物。2.背景信息RIPK2(也称为RICK、CARDIAK、CARD3或RIP2)为双特异性丝胺酸/苏胺酸及酪胺酸激酶，其为通过NOD1及NOD2信号传导途径的促炎信号的关键组分(Inohara等人1998；McCarthy等人1998；Thome等人1998；Tigno-Aranjuez等人2010)。NOD受体为用于监测细胞内细菌病原体的机理之一。细菌细胞壁组分通过使NOD1细菌配体D-谷氨酰基-内消旋-二氨基庚二酸及NOD2配体胞壁酰二肽结合到适当的细胞内NOD受体来引发信号通过NOD1及NOD2途径(Girardin等人2003a；Girardin等人2003b；Girardin等人2003c；Chamaillard等人2003；Inohara等人2003)。此结合通过同型CARD/CARD域相互作用诱导NOD蛋白质的寡聚(Inohara等人2000；Ogura等人2001)。此NOD受体的活化通过泛素E3连接酶(诸如XIAP、cIAP1、cIAP2、TRAF2、TRAF5及TRAF6)的活化导致RIPK2的Lys63联结多遍在蛋白化(Krieg等人2009；Bertrand等人2009；Yang等人2007；Hasegawa等人2008)且募集线性泛素系统(LUBAC)(Damgaard等人2012；VerHeul等人2013)。另外，作为其活化及至NOD信号传导复合物的组装的部分，RIPK2经历酪胺酸474的自磷酸化(Tigno-Aranjuez等人2010)。依赖于信号传导复合物的组装的其他RIPK2导致IKKα/β/γ及TAK1的活化，引起NF-κB及MAPK途径的活化，从而导致产生促炎细胞因子(Yang等人2007)。NOD2中的突变与多种疾病有关。活化突变与影响皮肤、关节及眼睛的早发型结节病(Kanazawa等人，2005)及Blau综合征(Miceli-Richard等人，2001)有关。这些活化突变导致基础NF-κB活性增加(Kanazawa等人，2005)。NOD2LRR中的功能丧失型突变与克罗恩氏病(Ogura等人2001；Hugot等人2001；Hampe等人2001；Hampe2002；Lesange2002)有关。另外，NOD1中的多态现象与特应性(Weidinger等人2005)及哮喘(Hysi等人2005)有关。细胞及活体内小鼠模型中的另外研究已表明NOD1及NOD2信号传导在各种疾病(诸如移植物抗宿主疾病、关节炎、多发性硬化症及糖尿病肾病变)中的作用(Peaneck等人2009；Saha等人2009；Vieira等人2012；Rosenzweig等人2010；Joosten等人2008；Shaw等人2011；Du等人2013)。RIP2激酶(RIPK2)的小分子抑制剂公开于US2013/0023532A1中但似乎效能有限。通过强力的及选择性的小分子抑制剂的RIPK2的药理学抑制将减弱通过NOD1及NOD2刺激引发的通过细菌感应途径的促炎信号。炎症信号中的这种减少将在各种自身炎症性疾病中提供治疗效益。因此，出于药物目的，需要RIPK2的有效抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供新颖杂芳基甲酰胺系列化合物，其抑制受体相互作用丝胺酸/苏胺酸蛋白激酶2(RIPK2)，且因此可用于治疗由RIPK2的活性介导或维持的各种疾病及病症，包括炎性疾病、心血管代谢疾病及心血管疾病以及癌症。本专利技术也涉及包含这些化合物的药物组合物、将这些化合物用于治疗各种疾病及病症的方法、制备这些化合物的方法及可用于这些方法的中间体。在本专利技术的一方面，本专利技术的化合物具有良好结合效能。在本专利技术的另一方面，本专利技术的化合物展现良好细胞效能。在又一方面，本专利技术的化合物展现良好稳定性。在另一方面，本专利技术的化合物展现良好细胞渗透性。具体实施方式在本专利技术的最广泛实施方案中，本专利技术涉及式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X为N且Y为CH；或X为CH且Y为N；HET为含有选自氮及硫的一至三个杂原子的5元杂芳环，其中各杂芳环任选地经独立地选自R3及R4的一至两个取代基取代；或HET为含有选自氮及硫的一至三个杂原子的5元杂芳环，其中各杂芳环经选自Ra及Rb的两个取代基取代，其中Ra及Rb与其所连接的原子一起形成5元至6元杂环或杂芳环，所述5元至6元杂环或杂芳环可任选地经选自R3及R4的一至两个取代基取代；R1为氢或F；R2为C1-3烷基或Cl；R3及R4各自独立地选自：(a)-H，(b)-OR5，(c)-O-C1-6烷基-O-C1-3烷基，(d)-O-C3-6环烷基，(e)-C(O)R5，(f)任选地经以下取代的C1-6烷基：一至三个-OH、氟、任选地经氧代取代的杂环基、C3-6环烷基、-CO2R5、-O-C1-6烷基、芳基、-N(R5)(R6)或-C(O)N(R5)(R6)，(g)任选地经以下取代的C3-6环烷基：一至三个-OH、一至三个氟、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基-OC1-6烷基、C1-6烷基-OH、CF3、-OC3-6环烷基、-CO2H、-CO2R5、C3-6环烷基、5元至6元杂芳基、C3-6杂环基、N(R5)(R6)或-C(O)N(R5)(R6)，(h)-CO2R5，(i)-C(O)N(R5)(R6)，(j)-S(O)2N(R5)(R6)，(k)-S(O)n-R5，(l)任选地经选自以下的一至三个基团取代的5元至6元杂芳基：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-3烷基、C1-6烷基羟基、C1-3烷基-CN、氧代、任选地经卤素取代的苯基及-S(O)nC1-6烷基，(m)含有N、S或O的4元至10元单环、双环或螺环杂环基，其中各杂环任选地经选自以下的1至3个取代基取代：3元至6元杂环、卤素、-C1-3烷基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基及-C1-3烷基-C(O)N(R5)(R6)，(n)芳基，(o)-N(R5)(R6)；R5及R6各自独立地选自-H、4元至6元杂环基、-C(O)-C1-3烷基-C(O)-C1-3环烷基及-(C1-C6)烷基，其中各R5及R6任选独立地经以下取代：-OH、C3-6环烷基、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基或-N-(C1-3-烷基)2；或R5及R6与其所连接的氮原子一起形成任选地经甲基取代的4元至6元杂环；且n为0、1或2。在第二实施方案中，本专利技术涉及如上文最广泛实施方案中所描述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X为N且Y为CH；或X为CH且Y为N；Het为选自吡唑基、咪唑基、噻唑基及噻二唑基的5元杂芳环，其中各杂芳环任选地经独立地选自R3及R4的一至两个取代基取代；或Het为选自吡唑基及咪唑基的5元杂芳环，其中各杂芳环经选自Ra及Rb的两个取代基取代，其中Ra及Rb与其所连接的原子一起形成5元至6元杂环或杂芳环，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.15 US 62/394,7791.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X为N且Y为CH；或X为CH且Y为N；HET为含有选自氮及硫的一至三个杂原子的5元杂芳环，其中各杂芳环任选地经独立地选自R3及R4的一至两个取代基取代；或HET为含有选自氮及硫的一至三个杂原子的5元杂芳环，其中各杂芳环经选自Ra及Rb的两个取代基取代，其中Ra及Rb与其所连接的原子一起形成5元至6元杂环或杂芳环，所述5元至6元杂环或杂芳环可任选地经选自R3及R4的一至两个取代基取代；R1为氢或F；R2为C1-3烷基或Cl；R3及R4各自独立地选自：(a)-H，(b)-OR5，(c)-O-C1-6烷基-O-C1-3烷基，(d)-O-C3-6环烷基，(e)-C(O)R5，(f)任选地经以下取代的C1-6烷基：一至三个-OH、氟、任选地经氧代取代的杂环基、C3-6环烷基、-CO2R5、-O-C1-6烷基、芳基、-N(R5)(R6)或-C(O)N(R5)(R6)，(g)任选地经以下取代的C3-6环烷基：一至三个-OH、一至三个氟、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基-OC1-6烷基、C1-6烷基-OH、CF3、-OC3-6环烷基、-CO2H、-CO2R5、C3-6环烷基、5元至6元杂芳基、C3-6杂环基、N(R5)(R6)或-C(O)N(R5)(R6)，(h)-CO2R5，(i)-C(O)N(R5)(R6)，(j)-S(O)2N(R5)(R6)，(k)-S(O)n-R5，(l)任选地经选自以下的一至三个基团取代的5元至6元杂芳基：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-3烷基、C1-6烷基羟基、C1-3烷基-CN、氧代、任选地经卤素取代的苯基及-S(O)nC1-6烷基，(m)含有N、S或O的4元至10元单环、双环或螺环杂环基，其中各杂环任选地经选自以下的1至3个取代基取代：3元至6元杂环、卤素、-C1-3烷基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基及-C1-3烷基-C(O)N(R5)(R6)，(n)芳基，(o)-N(R5)(R6)；R5及R6各自独立地选自-H、4元至6元杂环基、-C(O)-C1-3烷基-C(O)-C1-3环烷基及-(C1-C6)烷基，其中各R5及R6任选地独立地经以下取代：-OH、C3-6环烷基、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基或-N-(C1-3-烷基)2；或R5及R6与其所连接的氮原子一起形成任选地经甲基取代的4元至6元杂环；以及n为0、1或2。2.如权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：X为N且Y为CH；或X为CH且Y为N；Het为选自吡唑基、咪唑基、噻唑基及噻二唑基的5元杂芳环，其中各杂芳环任选地经独立地选自R3及R4的一至两个取代基取代；或Het为选自吡唑基及咪唑基的5元杂芳环，其中各杂芳环经选自Ra及Rb的两个取代基取代，其中Ra及Rb与其所连接的原子一起形成5元至6元杂环或杂芳环，所述5元至6元杂环或杂芳环可任选地经选自R3及R4的一至两个取代基取代；R1为氢或F；R2为C1-3烷基或Cl；R3及R4各自独立地选自：(a)-H，(b)-OR5，(c)-O-C1-6烷基-O-C1-3烷基，(d)-O-C3-6环烷基，(e)-C(O)R5，(f)任选地经以下取代的C1-6烷基：一至三个-OH、氟、任选地经氧代取代的杂环基、C3-6环烷基、-CO2R5、-O-C1-6烷基、芳基、-N(R5)(R6)或-C(O)N(R5)(R6)，(g)任选地经以下取代的C3-6环烷基：一至三个-OH、一至三个氟、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基-OC1-6烷基、C1-6烷基-OH、CF3、-OC3-6环烷基、-CO2H、-CO2R5、C3-6环烷基、5元至6元杂芳基、C3-6杂环基、N(R5)(R6)或-C(O)N(R5)(R6)，(h)-CO2R5，(i)-C(O)N(R5)(R6)，(j)-S(O)2N(R5)(R6)，(k)-S(O)n-R5，(l)任选地经选自以下的一至三个基团取代的5元至6元杂芳基：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-3烷基、C1-6烷基羟基、C1-3烷基-CN、氧代、任选地经卤素取代的苯基及-S(O)nC1-6烷基，(m)含有N、S或O的4元至10元单环、双环或螺环杂环基，其中各杂环任选地经选自以下的1至3个取代基取代：3元至6元杂环、卤素、C1-3烷基及C1-3烷基-C(O)N(R5)(R6)，(n)芳基，(o)-N(R5)(R6)；R5及R6各自独立地选自-H、4元至6元杂环基、-C(O)-C1-3烷基-C(O)-C1-3环烷基及-(C1-C6)烷基，任选地经以下取代：-OH、C3-6环烷基、-NH-C1-3烷基或-N-(C1-3-烷基)2；或R5及R6与其所连接的氮原子一起形成任选地经甲基取代的5元至6元杂环；以及n为0或2。3.如权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：X为N且Y为CH。4.如权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：X为CH且Y为N。5.如权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：HET为选自吡唑基、咪唑基、噻唑基及噻二唑基的5元杂芳环，其中各杂芳环任选地经独立地选自R3及R4的一至两个取代基取代；R3及R4各自独立地选自：(a)-H，(b)-OR5，(c)-O-C1-6烷基-O-C1-3烷基，(d)-O-C3-6环烷基，(e)-C(O)R5，(f)任选地经以下取代的C1-6烷基：一至三个-OH、氟、任选地经氧代取代的杂环基、C3-6环烷基、-CO2R5、-O-C1-6烷基、芳基、-N(R5)(R6)或-C(O)N(R5)(R6)，(g)任选地经以下取代的C3-6环烷基：一至三个-OH、一至三个氟、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基-OC1-6烷基、C1-6烷基-OH、CF3、-OC3-6环烷基、-CO2H、-CO2R5、C3-6环烷基、5元至6元杂芳基、C3-6杂环基、N(R5)(R6)或-C(O)N(R5)(R6)，(h)-CO2R5，(i)-C(O)N(R5)(R6)，(j)-S(O)2N(R5)(R6)，(k)-S(O)n-R5，(l)任选地经选自以下的一至三个基团取代的5元至6元杂芳基：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-3烷基、C1-6烷基羟基、C1-3烷基-CN、氧代、任选地经卤素取代的苯基及-S(O)nC1-6烷基，(m)含有N、S或O的4元至10元单环、双环或螺环杂环基，其中各杂环任选地经选自以下的1至3个取代基取代：3元至6元杂环、卤素、C1-3烷基及C1-3烷基-C(O)N(R5)(R6)，(n)芳基，(o)-N(R5)(R6)；R5及R6各自独立地选自-H、4元至6元杂环基、-C(O)-C1-3烷基-C(O)-C1-3环烷基及-(C1-C6)烷基，任选地经以下取代：-OH、C3-6环烷基、-NH-C1-3烷基或-N-(C1-3-烷基)2；或R5及R6与其所连接的氮原子一起形成任选地经甲基取代的5元至6元杂环；以及n为0或2。6.如权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：HET为选自吡唑基及咪唑基的5元杂芳环，其中各杂芳环经选自Ra及Rb的两个取代基取代；其中Ra及Rb与其所连接的原子一起形成5元至6元杂环或杂芳环，所述5元至6元杂环或杂芳环可任选地经选自R3及R4的一至两个取代基取代；R3及R4各自独立地选自：(a)-H，(b)-OR5，(c)-O-C1-6烷基-O-C1-3烷基，(d)-O-C3-6环烷基，(e)-C(O)R5，(f)任选地经以下取代的C1-6烷基：一至三个-OH、氟、任选地经氧代取代的杂环基、C3-6环烷基、-CO2R5、-O-C1-6烷基、芳基、-N(R5)(R6)或-C(O)N(R5)(R6)，(g)任选地经以下取代的C3-6环烷基：一至三个-OH、一至三个氟、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6烷基-OC1-6烷基、C1-6烷基-OH、CF3、-OC3-6环烷基、-CO2H、-CO2R5、C3-6环烷基、5元至6元杂芳基、C3-6杂环基、N(R5)(R6)或-C(O)N(R5)(R6)，(h)-CO2R5，(i)-C(O)N(R5)(R6)，(j)-S(O)2N(R5)(R6)，(k)-S(O)n-R5，(l)任选地经选自以下的一至三个基团取代的5元至6元杂芳基：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-3烷基、C1-6烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘苹容，C·A·米勒，M·于，Z·张，S·拉佩尔，A·K·派德亚娜，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE