一种帕博西尼的简便制备方法技术

技术编号:21621714 阅读:224 留言:0更新日期:2019-07-17 09:05
本发明专利技术提供一种帕博西尼的简便制备方法,利用乙酰乙酸酯于酸催化剂作用下脱水制备2‑乙酰基‑3‑甲基‑2‑戊烯二酸二酯(Ⅱ),然后与环戊胺酰胺化缩合制备3‑乙酰基‑1‑环戊基‑4‑甲基吡啶‑2,6‑(1H,5H)‑二酮(Ⅲ),再和甲叉化试剂缩合制备3‑乙酰基‑1‑环戊基‑4‑甲基‑5‑二烷基氨基甲叉基吡啶‑2,6‑(1H,5H)‑二酮(Ⅳ),再与N‑[5‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基]胍(V)经嘧啶环化反应得到Boc保护帕博西尼(Ⅵ),脱Boc保护基得到帕博西尼(Ⅰ)。本发明专利技术的方法工艺流程短,操作简便,易于实现,成本较低,三废少,且产品纯度和收率高。

A Simple Method for the Preparation of Pabosini

【技术实现步骤摘要】
一种帕博西尼的简便制备方法
本专利技术涉及一种帕博西尼的简便制备方法,属于医药生物化工领域。
技术介绍
帕博西尼,商品名为Ibrance,英文名为Palbociclib,中文名又称帕博赛布或帕博西林。帕博西尼是辉瑞公司开发的一种突破性治疗乳腺癌的药物,于2015年2月3日获美国FDA批准,用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6),恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖,其联合芳香化酶抑制剂来曲唑用于ER+/HER2–绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。帕博西尼是全球首个上市的CDK4/6抑制剂,该药和标准治疗药物来曲唑(letrozole)相比,具有明显疗效优势。帕博西尼的CAS号为[571190-30-2],化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮,结构式如下:专利文献WO03062236、WO2010039997和WO2012068381采用合成路线1制备帕博西尼,合成路线1如下:以上合成路线1使用2-甲硫基-4氯-5-乙氧羰基嘧啶作为起始原料,经过氨化反应、还原反应、羟甲基氧化成醛、格氏反应或witting反应、溴代、氧化反应得到6-溴-8-环戊基-2-甲基亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮,上述反应步骤长,且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂;尽管文献报道上述步骤收率较高,实际难以实现。利用亚砜作为离去基团,与氨基吡啶衍生物7进行嘧啶的亲核取代反应,收率非常低28-35%,使得合成成本大大提高。利用Stille偶联引入乙酰基,收率可以达到80%,但是需要使用昂贵的Pd作为催化剂,以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不经济的试剂。此合成路线总收率9.49%(相对于起始原料2-甲硫基-4氯-5-乙氧羰基嘧啶),收率较低且步骤冗长、工艺繁琐,难以工业化。专利文献WO2008032157与WO2014128588对帕博西尼的合成方法进行了改进,采用了合成路线2的方法,使用2,4-二氯-5-溴嘧啶作为起始原料,通过环戊胺胺化引入环戊胺基,两次运用Heck反应分别引入双键与乙酰基,使得合成步骤有所减少;乙酰基的前体为乙烯基丁基醚,与氨基保护基Boc可以同时在酸性条件下很容易地脱去,且生成的副产物极易分离,脱保护与成盐可以一锅法完成;氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异丙基氯化镁,收率提高到92-93%。专利文献WO2014128588报道帕博西尼总收率提高到43.55%(以起始原料2,4-二氯-5-溴嘧啶计)。以上合成路线2不足之处在于两次运用Heck反应,需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯,以及较贵的配体,提高了合成成本,不易工业化操作。为了能减短工艺流程,简化操作,降低成本,提高产品纯度和收率,减少三废,提出本专利技术。
技术实现思路
针对现有技术的不足,本专利技术提供一种帕博西尼的简便制备方法。本专利技术的方法工艺流程短,操作简便,易于实现,成本较低,三废少,且产品纯度和收率高。式Ⅱ化合物:2-乙酰基-3-甲基-2-戊烯二酸二酯;式Ⅲ化合物:3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮;式Ⅳ化合物:3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基-5-二烷基氨基甲叉基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮;式V化合物:N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍;式V化合物结构式中,Boc为叔丁氧羰基,是氨基的保护基;式Ⅵ化合物:Boc保护帕博西尼;式Ⅵ化合物结构式中,Boc为叔丁氧羰基,是氨基的保护基。本专利技术的技术方案如下:一种帕博西尼的制备方法,包括步骤:(1)于溶剂a中,在酸催化剂作用下,乙酰乙酸酯脱水得到式Ⅱ化合物;式Ⅱ化合物不经分离,与环戊胺经酰胺化缩合制备式Ⅲ化合物;其中,式Ⅱ中的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基中的一种;(2)于溶剂b中,在催化剂的作用下,式Ⅲ化合物与甲叉化试剂N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或N,N-二乙基甲酰胺缩二醇缩合制备式Ⅳ化合物;式Ⅳ化合物不经分离,与式V化合物经嘧啶环化反应得到式Ⅵ化合物;其中,式Ⅳ中的R'为甲基或乙基;(3)于氯化氢溶液中,式Ⅵ化合物经脱Boc保护基得到帕博西尼(Ⅰ)。根据本专利技术,优选的,步骤(1)中所述溶剂a为甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的混合物;所述溶剂a和乙酰乙酸酯的质量比为(2-20):1;优选的,所述溶剂a和乙酰乙酸酯的质量比为(5-10):1。根据本专利技术,优选的,步骤(1)中所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、甲基磺酸或质量分数为98%的浓硫酸中的一种;所述酸催化剂的用量为乙酰乙酸酯质量的0.2-2%。根据本专利技术,优选的,步骤(1)中所述乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸叔丁酯、乙酰乙酸正丁酯或乙酰乙酸仲丁酯中的一种。根据本专利技术,优选的,步骤(1)中所述脱水反应温度为80~120℃;优选的,所述脱水反应温度为110-115℃。反应时间为2-10小时;优选的,反应时间为4-6小时。根据本专利技术,优选的,步骤(1)中所述环戊胺和乙酰乙酸酯的摩尔比(0.5-0.6):1。根据本专利技术,优选的,步骤(1)中所述酰胺化缩合反应温度为80~110℃。反应时间2-10小时。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中所述溶剂b为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或氯苯中的一种或两种以上的混合物;所述溶剂b与式Ⅲ化合物的质量比为5-10:1。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中所述催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合;所述催化剂的用量为式Ⅲ化合物质量的0.5-5%;优选的,所述催化剂的用量为式Ⅲ化合物质量的0.5-1.5%。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中所述甲叉化试剂N,N-二甲基甲酰胺缩二醇为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇或N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇;所述甲叉化试剂N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或N,N-二乙基甲酰胺缩二醇和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-5.0):1;优选的,所述甲叉化试剂N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或N,N-二乙基甲酰胺缩二醇和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中所述缩合反应温度为80~130℃;优选的,所述缩合反应温度为100~120℃。缩合反应时间为3~10小时。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中所述式V化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中所述嘧啶环化反应温度为60~110℃;优选的,所述嘧啶环化反应温度为80-100℃。反应时间为3-12小时;优选的,反应时间为6-9小时。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中所述式V化合物的制备包括步骤:于甲醇溶剂中,N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍半硫酸盐与甲醇钠经中和反应得到式V化合物;所述N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍半硫酸盐与甲醇钠的摩尔比为1:1,所述甲醇溶剂与N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍半硫本文档来自技高网
...

【技术保护点】
1.一种帕博西尼的制备方法,包括步骤:(1)于溶剂a中,在酸催化剂作用下,乙酰乙酸酯脱水得到式Ⅱ化合物;式Ⅱ化合物不经分离,与环戊胺经酰胺化缩合制备式Ⅲ化合物;

【技术特征摘要】
1.一种帕博西尼的制备方法,包括步骤:(1)于溶剂a中,在酸催化剂作用下,乙酰乙酸酯脱水得到式Ⅱ化合物;式Ⅱ化合物不经分离,与环戊胺经酰胺化缩合制备式Ⅲ化合物;其中,式Ⅱ中的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基中的一种;(2)于溶剂b中,在催化剂的作用下,式Ⅲ化合物与甲叉化试剂N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或N,N-二乙基甲酰胺缩二醇缩合制备式Ⅳ化合物;式Ⅳ化合物不经分离,与式V化合物经嘧啶环化反应得到式Ⅵ化合物;其中,式Ⅳ中的R'为甲基或乙基;(3)于氯化氢溶液中,式Ⅵ化合物经脱Boc保护基得到帕博西尼(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,包括以下条件中任一项或多项:A、所述溶剂a为甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的混合物;所述溶剂a和乙酰乙酸酯的质量比为(2-20):1;优选的,所述溶剂a和乙酰乙酸酯的质量比为(5-10):1;B、所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、甲基磺酸或质量分数为98%的浓硫酸中的一种;所述酸催化剂的用量为乙酰乙酸酯质量的0.2-2%;C、所述乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸叔丁酯、乙酰乙酸正丁酯或乙酰乙酸仲丁酯中的一种;D、所述环戊胺和乙酰乙酸酯的摩尔比(0.5-0.6):1。3.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述脱水反应温度为80~120℃;优选的,所述脱水反应温度为110-115℃。4.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述酰胺化缩合反应温度为80~110℃。5.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,包括以下条件中任一项或多项:A、所述溶剂b为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或氯苯中的一种或两种以上的混合物;所述溶剂b与式Ⅲ化合物的质量比为5-10:1;B、所述催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮...

【专利技术属性】
技术研发人员:戚聿新刘月盛刘会锋范岩森
申请(专利权)人:新发药业有限公司
类型:发明
国别省市:山东,37

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1