一种合成2′-螺环基取代三元碳环核苷的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成2′‑螺环基取代的三元碳环核苷的方法，属于有机化学技术领域。α‑嘧啶取代的丙烯酸酯和α‑氯代环烷酮为原料，通过迈克反应启动的环丙环化反应，合成了系列结构新型螺环核苷。本发明专利技术采用原料简单易得，在合成过程中避免了以往方法中步骤繁多、产率低和普适性差的缺点。通过该方法合成的螺环嘧啶核苷产率高达84％，且产物结构丰富。

A METHOD FOR SYNTHESIS OF 2'-SPIROCYCLIC SUBSTITUTED TERNARY CARBOCYCLIC NUCLEOSIDES

【技术实现步骤摘要】
一种合成2′-螺环基取代三元碳环核苷的方法
本专利技术涉及螺环核苷的合成方法，具体涉及采用环丙环化反应合成2′-螺环基取代三元碳环核苷的方法，属于有机化学

技术介绍
螺环核苷大多都属于构象限制核苷，其分子构象组成较为单一。底物与酶进行结合前，酶活性中心构象会先根据底物构象发生变化，接着再与底物契合形成活性络合物，构象单一的底物会更有利于酶活性中心构象转化，因此发展构象限制核苷相对于非构象限制核苷药物具有一定的优势。目前，公开报道的合成螺环核苷方法步骤繁琐且普适性差，主要是在糖环4′位引入螺环，典型的代表性合成路线如下：1、螺环嘧啶核苷G和F的合成，反应方程式如下：该方法合成步骤长，C-N键缩合时需要用到昂贵的金属钯催化，所得产物为两种构型的异构体混合物，分离比较困难。2、螺环嘧啶核苷D的合成，反应方程式如下：该方法合成步骤长，底物普适性差，先是采用邻溴苯胺缩合，最终采用n-Bu3SnH方法自由基脱溴，增加了不必要的反应。鉴于螺环核苷作为构象限制核苷的重要组成部分，因此寻找简单高效合成螺环核苷的方法仍非常必要。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术提供了一种合成2′-螺环基取代三元碳环核苷的方法。以α-嘧啶取代丙烯酸酯和α-氯代环烷酮为原料，在无机碱作用下通过迈克反应启动环丙环化反应，合成了系列新型螺环核苷化合物。该方法为合成螺环核苷化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。一种合成2′-螺环基取代三元碳环核苷的方法，其特征在于，包括如下操作：以α-嘧啶取代丙烯酸酯1与α-氯代环烷酮2为原料，在碱作用下，有机溶剂中反应得到螺环嘧啶核苷3。反应方程式如下：其中，R1选自氢、C1-C6烷基、烷氧基；R2选自C1-C4烷基、苄基、苯基；R3选自苯甲酰基和叔丁氧羰基；具体而言，R1选自甲基、乙基、氢、卤素、甲氧基或三氟甲基；R2选自甲基、乙基、叔丁基、苯基或苄基。进一步地，在上述技术方案中，所述α-嘧啶取代丙烯酸酯1、α-氯代环烷酮2与碱摩尔比为1:1.2-1.5:1.2-2.0，优选摩尔比为1:1.5:1.5。进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂选自乙腈、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二氧六环。进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、DBU、叔丁醇钠或叔丁醇钾。优选碳酸钾、DBU、碳酸铯或叔丁醇钾。进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自-30℃到50℃。进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程无需惰性气体保护。进一步地，在上述技术方案中，螺环嘧啶产物3进一步衍生反应可以得到不同类型的衍生产物4或5。反应方程式如下：其中，还原剂选自硼氢化钠或四氢铝锂；脱保护反应选用氨/甲醇或三氟乙酸。具体而言，还原反应溶剂选自二氯甲烷和甲醇混合溶剂下进行，优选体积比例二氯甲烷：甲醇＝2：1。氨/甲醇溶液用于脱除R3为苯甲酰基保护，三氟乙酸用用于脱除R3为叔丁氧羰基保护。专利技术有益效果：该方法为合成螺环核苷化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。采用的原料简单易得，在合成过程中避免了以往方法中步骤繁多、产率低和普适性差的缺点。通过该方法合成的螺环嘧啶核苷产率高达84％，且产物结构丰富。具体实施方式实施例1a除非特别说明，反应的步骤如下：1a(0.1mmol)，2a(1.5equiv)，碱(1.5equiv)在空气中反应5小时。b分离收率c叔丁醇钾(1.2equiv)d叔丁醇钾(2.0equiv)e1hf0.5h。在反应条件的筛选过程中，首先考察了碱对该反应的影响(entries1-6)。其次对溶剂和温度进行了考察，通过对产率进行对比，最终确定了叔丁醇钾为最优碱，乙腈为最优溶剂，-20℃为最佳温度。典型的反应条件操作：在反应瓶内，将α-嘧啶取代丙烯酸甲酯1a(0.1mmol)和1.5eq(0.15mmol)叔丁醇钾溶于1mL乙腈，并置于-20℃搅拌冷却10分钟，然后将α-氯代环烷酮2a(0.15mmol)加至反应液中进行反应，反应时间为0.5h。TLC监测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩，得到粗油状物。然后经柱层析获得目标化合物3aa，收率83％。3aa:Whitesolid,m.p.227.2-232.5℃；33mg,83％yield；1HNMR(400MHz,CDCl3):7.90-7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝3.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.44(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.27-2.17(m,2H),2.08(m,2H),2.01-1.95(m,4H),1.89(s,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):212.1,167.7,139.4,135.0,131.5,130.7,129.1,111.5,77.3,53.6,50.4,42.6,38.9,28.5,26.2,20.2,12.7.HRMS(ESI-TOF):exactmasscalcdforC21H20N2NaO6(M+Na)+requiresm/z419.1214,foundm/z419.1206.实施例2在10mL真空管中，将α-(3-苯甲酰基-5-甲基)尿嘧啶取代丙烯酸乙酯1b和1.5eq(0.15mmol)叔丁醇钾溶于1mL乙腈，并置于-20℃搅拌冷却10分钟，然后将α-氯代环烷酮2a(0.15mmol)加至反应液中进行反应，反应0.5h。TLC监测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩，得到粗油状物。然后经柱层析获得目标化合物3ba，收率85％。实施例3在10mL真空管中，将α-(3-苯甲酰基-5-甲基)尿嘧啶取代丙烯酸叔丁酯1c和1.5eq(0.15mmol)叔丁醇钾溶于1mL乙腈，并置于-20℃搅拌冷却10分钟，然后将α-氯代环烷酮2a(0.15mmol)加至反应液中进行反应，反应0.5h。通过TLC监测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩，得到粗油状物。然后经柱层析获得目标化合物3ca，收率83％。实施例4在10mL真空管中，将α-(3-苯甲酰基-5-甲基)尿嘧啶取代的丙烯酸苄酯1d和1.5eq(0.15mmol)叔丁醇钾溶于1mL乙腈，并置于-20℃搅拌冷却10分钟，然后将α-氯代环烷酮2a(0.15mmol)加至反应液中进行反应，反应时间为0.5h。TLC监测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩，得到粗油状物。然后经柱层析获得目标化合物3da，收率83％。实施例5在10mL真空管中，将α-(3-叔丁氧羰基-5-甲基)尿嘧啶取代丙烯酸甲酯1f和1.5eq(0.15mmol)叔丁醇钾溶于1mL乙腈，并置于-20℃搅拌冷却10分钟，然后将α-氯代环烷酮2a(0.15mmol)加至反应液中进行反应，反应0.5h。TLC监测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩，得到粗油状物。然后经柱层析获得目标化合物3fa，收率79％。3fa:Whitesolid,m.p.180.0-185.4℃；31mg,79％yi本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成2′‑螺环基取代三元碳环核苷的方法，反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种合成2′-螺环基取代三元碳环核苷的方法，反应方程式如下：其中，R1选自氢、C1-C6烷基、烷氧基；R2选自C1-C4烷基、苄基、苯基；R3选自苯甲酰基和叔丁氧羰基；其特征在于，包括以下步骤：以α-嘧啶取代丙烯酸酯1与α-氯代环烷酮2为原料，在碱作用下，有机溶剂中反应得到螺环嘧啶核苷3。2.根据权利要求1所述合成2′-螺环基取代三元碳环核苷的方法，其特征在于：R1选自甲基、乙基、氢、卤素、甲氧基或三氟甲基；R2选自甲基、乙基、叔丁基、苯基或苄基。3.根据权利要求1所述合成2′-螺环基取代三元碳环核苷的方法，其特征在于：溶剂选自乙腈、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六烷。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝二军，张庆，郭海明，张齐英，苏富赢，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41