一种低成本3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法技术

本发明专利技术涉及一种低成本3‑氨基‑4‑甲基吡啶的简便制备方法。该方法以卤代巴豆醛为原料，依次和硝基甲烷加成、甲叉化缩合、氨吡啶环化得到4‑甲基‑3‑硝基吡啶，然后经还原制备3‑氨基‑4‑甲基吡啶。本发明专利技术所用原料价廉易得，条件温和，操作简便安全，反应选择性高，产品收率和纯度高，成本低。工艺过程原子经济性高，三废量少。

A Simple and Low Cost Method for the Preparation of 3-Amino-4-Methylpyridine

【技术实现步骤摘要】
一种低成本3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法
本专利技术涉及一种低成本3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法，该化合物可用于制备抗艾滋病药物奈韦拉平、托法替尼等药物，属于医药化学

技术介绍
3-氨基-4-甲基吡啶是一种重要的吡啶衍生物，是合成医药、农药、颜料等的重要中间体原料。奈韦拉平是由德国BoehringerIngelheim公司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，在酶的催化位点附近结合，直接作用于逆转录酶，抑制其活性，进而抑制HIV复制，在临床中用于抑制艾滋病的母婴病毒传染。托法替尼是由美国辉瑞制药公司开发一种治疗类风湿关节炎药物，于2012年11月6日获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。而3-氨基-4-甲基吡啶是制备奈韦拉平和托法替尼的重要中间体。现有3-氨基-4-甲基吡啶的合成主要有以下4条路线。专利文献US200219388以2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过重氮化、水解得到2-羟基-4-甲基吡啶，再经混酸(浓硫酸和浓硝酸)硝化得到2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶和2-羟基-4-甲基-5-硝基吡啶混合物，使用三氯氧磷和五氯化磷氯化得到2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶和2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶混合物，然后钯碳催化还原硝基的同时脱氯得到3-氨基-4-甲基吡啶，描述为合成路线1如下：合成路线1以上合成路线1步骤多，操作繁琐，所用原料2-氨基-4-甲基吡啶价格较高，重氮化、水解反应和混酸硝化产生大量酸性废水，不利于环保。另外重氮化反应所得4-甲基吡啶-2-重氮盐稳定性差，操作要求高，操作不当容易冲料甚至爆炸，不利于工业化生产。文献US5200522和WO9222532利用乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺缩合环化得到2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶，然后氯化制备2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶，然后经过水解制备2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺，再经Hofmann降解得到2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶，然后钯碳催化氢解脱氯得到3-氨基-4-甲基吡啶，描述为合成路线2如下：合成路线2尽管合成路线2避免使用价格较高的2-氨基-4-甲基吡啶和产生大量酸性废水的硝化反应，但是路线长，氯化反应和Hofmann降解反应仍产生大量废水，再利用氢解脱除2,6-位的两个氯原子，路线原子经济性低，成本高。专利文献CN100460394利用4-甲基吡啶为原料，于20％发烟硫酸中溴素溴代制备3-溴-4-甲基吡啶，然后于硫酸铜催化下高温氨解得到3-氨基-4-甲基吡啶，两步总收率为62.7％，描述为合成路线3如下：合成路线3合成路线3使用两步高温反应，即20％发烟硫酸和溴素于160-170℃高温溴代反应和160℃高温氨解反应，设备要求高，反应具有强烈腐蚀性，操作安全性低，废水量大，不利于安全环保的工业化生产。文献CN104356057利用4-甲基吡啶-3-硼酸与无机氨源(氨水或铵盐)于溶剂和金属氧化物催化下一步制备3-氨基-4-甲基吡啶，收率为82-95％，描述为合成路线4如下：合成路线4尽管合成路线4简短，但所用原料4-甲基吡啶-3-硼酸价格高，需要由3-溴-4-甲基吡啶经格氏反应制备相应格氏试剂，然后和硼酸酯反应、水解来得到，导致4-甲基吡啶-3-硼酸的价格高于3-氨基-4-甲基吡啶的市场供应价格。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种安全绿色环保的低成本3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法。本专利技术技术方案如下：一种3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法，(1)于溶剂中或无溶剂条件、碱催化剂存在下，使卤代巴豆醛和硝基甲烷经1,4-加成反应，然后与甲叉化试剂进行催化缩合反应、再经氨吡啶环化反应得到4-甲基-3-硝基吡啶；(2)于溶剂中和催化剂存在下，还原4-甲基-3-硝基吡啶制备3-氨基-4-甲基吡啶。根据本专利技术的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：优选的，步骤(1)中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、甲苯之一或其组合；所述溶剂和3-(或2-)卤代巴豆醛的重量比为(0～10):1。优选的，步骤(1)中所述碱催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、哌啶、4-二甲氨基吡啶之一或其组合；所述碱催化剂和卤代巴豆醛的质量比0.5～5.0％。进一步优选，所述碱催化剂和卤代巴豆醛的质量比为2.0-4.0％。优选的，步骤(1)中所述卤代巴豆醛为3-氯巴豆醛、3-溴巴豆醛、2-氯巴豆醛或2-溴巴豆醛。优选的，步骤(1)中所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或原甲酸三酯。进一步优选的，所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三异丙酯或原甲酸三叔丁酯。优选的，步骤(1)中，所述催化缩合反应的催化剂为碱或路易斯酸。该催化剂的种类依据所用甲叉化试剂进一步优选如下：当甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇时，缩合催化剂为碱催化剂，1,4-加成反应中的碱催化剂继续催化甲叉化缩合反应；不需再额外添加缩合催化剂。当所述甲叉化试剂为原甲酸三酯时，缩合催化剂为路易斯酸催化剂，优选为氯化锌、氯化铁、氯化亚铜或三氟化硼中的一种或两种以上的组合；所述路易斯酸催化剂的质量是卤代巴豆醛质量的2.0-20.0％。优选的，步骤(1)中，所述氨吡啶环化反应的氨，源自氨气、氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液。进一步优选，所述氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液的质量分数为15-20％。优选的，步骤(1)中所述硝基甲烷、甲叉化试剂、氨和卤代巴豆醛的摩尔比为(1.0～7.0):(1.0～3.0):(2.0～5.0):1。优选的，步骤(1)中，所述1,4-加成反应温度为10～100℃；进一步优选30～70℃；最优选40-50℃。1,4-加成反应反应时间为2-7小时，进一步优选3-5小时。优选的，步骤(1)中，所述催化缩合反应温度为50～130℃；进一步优选80～110℃；最优选95-105℃。催化缩合反应时间为2-8小时。优选的，步骤(1)中，所述氨吡啶环化反应温度为10～80℃；进一步优选20～60℃；最优选30-45℃。氨吡啶环化反应时间为2-5小时。优选的，步骤(2)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯之一或其任意组合；所述溶剂和4-甲基-3-硝基吡啶的质量比为(3～10):1。优选的，步骤(2)中，所述4-甲基-3-硝基吡啶的硝基还原采用加氢催化剂催化加氢还原方法，或者采用常规氯化铵催化铁粉还原方法，制备3-氨基-4-甲基吡啶，优选催化加氢还原方法。优选的，步骤(2)中，所述催化加氢还原反应使用的加氢催化剂为钯炭或兰尼镍。优选的钯炭催化剂用量为4-甲基-3-硝基吡啶质量的0.1％～5.0％；进一步优选的钯碳催化剂用量为0.3％～2.0％质量比；优选的兰尼镍催化剂用量为4-甲基-3-硝基吡啶质量的1.0％～10.0％，进一步优选的催化剂用量为5.0％～8.0％质量比。优选的，步骤(2)中，催化加氢还原反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa。进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑氨基‑4‑甲基吡啶的简便制备方法，包括步骤：(1)于溶剂中或无溶剂条件、碱催化剂存在下，使卤代巴豆醛和硝基甲烷经1,4‑加成反应，然后与甲叉化试剂进行催化缩合反应、再经氨吡啶环化反应得到4‑甲基‑3‑硝基吡啶；(2)于溶剂中和催化剂存在下，还原4‑甲基‑3‑硝基吡啶制备3‑氨基‑4‑甲基吡啶。

【技术特征摘要】
1.一种3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法，包括步骤：(1)于溶剂中或无溶剂条件、碱催化剂存在下，使卤代巴豆醛和硝基甲烷经1,4-加成反应，然后与甲叉化试剂进行催化缩合反应、再经氨吡啶环化反应得到4-甲基-3-硝基吡啶；(2)于溶剂中和催化剂存在下，还原4-甲基-3-硝基吡啶制备3-氨基-4-甲基吡啶。2.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法，其特征在于步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：A1：所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、甲苯之一或其组合；A2:所述溶剂和3-(或2-)卤代巴豆醛的重量比为0～10:1；A3：所述碱催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、哌啶、4-二甲氨基吡啶之一或其组合；A4：所述碱催化剂和卤代巴豆醛的质量比0.5～5.0％；优选，所述碱催化剂和卤代巴豆醛的质量比为2.0-4.0％；A5：所述卤代巴豆醛为3-氯巴豆醛、3-溴巴豆醛、2-氯巴豆醛或2-溴巴豆醛；A6：所述催化缩合反应温度为50～130℃；优选80～110℃；最优选95-105℃。3.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法，其特征在于步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：B1：所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或原甲酸三酯；优选的，所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三异丙酯或原甲酸三叔丁酯；B2：所述催化缩合反应的催化剂为碱催化剂或路易斯酸；B3：当甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇时，缩合催化剂为碱催化剂，1,4-加成反应中的碱催化剂继续催化甲叉化缩合反应；不需再额外添加缩合催化剂；B4：当所述甲叉化试剂为原甲酸三酯时，缩合催化剂为路易斯酸催化剂，优选为氯化锌、氯化铁、氯化亚铜或三氟化硼中的一种或两种以上的组合；B5：所述路易斯酸催化剂的质量是卤代巴豆醛质量的2.0-20.0％。4.如权利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法，其特征在于步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：C1：所述氨吡啶环化反应的氨，源自氨气、氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液；优选，所述氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液的质量分数为15-20％；C2：所述氨吡啶环化反应温度为10～80℃；优选20～60℃；最优选30-45℃。5.如权利要求1所述的3-氨基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，鞠立柱，江枭南，钱余锋，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37