2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种2‑(α‑氘‑α‑羟基‑α‑芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物的制备方法，将2‑芳/烷甲酰基氮杂芳烃、光敏剂DPZ、汉斯酯HEH、手性催化剂CPA、氘源及氯化钠分散于有机溶剂中，在不高于‑78℃条件下脱气处理后，置于‑2~‑8℃下，用3~10W蓝灯照射，反应3~14小时，反应结束后，分离纯化即得2‑(α‑氘‑α‑羟基‑α‑芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物；本发明专利技术所得产物的对映体过量在90%左右，氘代率在90%以上，部分目标产物的收率高达99%，而且反应条件温和、环境友好、无金属参与、光催化剂用量少以及反应时间短，为将来的规模化生产打下了良好的基础。

2-(alpha-deuterium-alpha-hydroxy-alpha-aryl/alkyl) Aza-aromatic hydrocarbons and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于氘代化合物
，具体涉及2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
氘代药物是在原有药物基础上将分子中的部分氢原子换成氘原子。我们知道C-D键比C-H键更稳定，而很多药物在机体内代谢清除机制中都涉及到C-H键的断裂，因此在药物的代谢位点引入氘原子，能减缓或阻止C-D键断裂，达到改变药物代谢速率或代谢途径的目的。相比于非氘代药物，氘带药物具有减缓药物代谢、改善药代动力学及减少毒性代谢物等作用，因此氘代技术也被认为是一种简单有效的药物开发模式。目前，已有数百个氘代药物的专利向美国商标局(PTO)和专利局提交申请，并且多个氘代药物已进入临床试验。可以说氘代药物技术已成为新药研发的新动向。目前手性氘带化合物的合成仍少有人探索，这极大限制手性氘带化合物在医药研发中的应用范围。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于解决现有技术中手性氘代化合物合成存在立体选择性低的问题，提供一种2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的在于针对氮杂芳基化合物氘代这一空白领域，提供一种2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物，并提供该化合物的制备方法和应用。本专利技术采用如下技术方案：2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物，其为具有如下结构通式(I)的化合物：式中，氮杂芳基为吡啶基、喹啉基、6-氟喹啉基、7-甲基喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、菲啶基；R为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、甲基、3-丁烯基。所述2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物的制备方法，将式Ⅱ所示的2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃、光敏剂DPZ、汉斯酯HEH、手性催化剂CPA、氘源及氯化钠分散于有机溶剂中，在不高于-78℃条件下脱气处理后，置于-2～-8℃下，用3～10W蓝灯照射，反应3～14小时，反应结束后，分离纯化即得2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物；其中，氯化钠的作用在于降低重水凝固点；优选地，所述光敏剂DPZ的用量为2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃摩尔量的0.2～2％。优选地，所述汉斯酯HEH的用量为2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃摩尔量的120～250％。优选地，所述手性催化剂CPA的名称为(R)-2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺二[1H-茚]-7,7'-二醇衍生的螺环磷酸，其用量为2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃摩尔量的8～20％。优选地，所述氘源为重水，其用量为2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃摩尔量的150～300倍。优选地，所述氯化钠的用量为2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃摩尔量的20～100％。所述2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物在制备抗癌药物中的应用。本专利技术的有益效果如下：(1)本专利技术提供的2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物，对映体过量在90％左右，在抗癌药物中应用潜力巨大。(2)本专利技术提供的合成方法氘代率在90％以上，部分目标产物的收率高达99％，而且反应条件温和、环境友好、无金属参与、光催化剂用量少以及反应时间短，为将来的规模化生产打下了良好的基础。具体实施方式为了使本专利技术的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本专利技术的技术方案作出进一步的说明。下述实施例中，所用光敏剂为5,6-二-(2-(5-甲氧基)噻吩基)-2,3-二氰基吡嗪(DPZ)，其合成参考以下文献：Y.Zhao,C.Zhang,K.F.Chin,O.Pytela,G.Wei,H.Liu,F.Z.Jiang,Dicyanopyrazine-derivedpush–pullchromophoresforhighlyefficientphotoredoxcatalysisRSCAdv.2014,4,30062.。所用手性催化剂为3,3'位为2-三氟甲基苯基基取代的螺环磷酸(CPA)，其合成参考如下文献：F.Xu,D.Huang,C.Han,W.Shen,X.Lin,Y.Wang,SPINOL-DerivedPhosphoricAcids:SynthesisandApplicationinEnantioselectiveFriedel-CraftsReactionofIndoleswithImines.J.Org.Chem.2010,75,8677.。实施例5所用原料1-叔丁氧羰基-2-苯甲酰基-苯并咪唑，其合成可参考如下文献：Sultan,S.；Rizvi,M.A.；Kumar,J.；Shah,B.A.,AcylRadicalsfromTerminalAlkynes:Photoredox-CatalyzedAcylationofHeteroarenes.Chemistry–AEuropeanJournal2018,24(42),10617-10620；其余实施例所用原料其合成可参考如下文献：Wu,X.；Geng,X.；Zhao,P.；Zhang,J.；Gong,X.；Wu,Y.-d.；Wu,A.-X.,I2-PromotedPovarov-TypeReactionUsing1,4-Dithane-2,5-diolasanEthyleneSurrogate:Formal[4+2]SynthesisofQuinolines.Org.Lett.2017,19(7),1550-1553.实施例1：2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)吡啶的制备制备过程：在一干燥25mLschlenk管中称入2-苯甲酰基吡啶(0.055g,0.3mmol)，DPZ(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6mL,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5mL，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3W蓝灯照射，反应3小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)，可得2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)吡啶(0.056g,0.3mmol)，收率96％，氘代率91％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.65(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.44-7.36(m,4H),7.34-7.30(m,1H),7.25-7.19(m,2H),5.80(s,0.09H),5.40(brs,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ160.9,147.8,143.2,136.9,128.6,127.8,127.1,122.4,121.4,75.0。实施例2：2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)喹啉的制备制备过程：在一干燥25mLschlenk管中称入2-苯甲酰基喹啉(0.070g,0.3mmol)，DPZ(0.00本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2‑(α‑氘‑α‑羟基‑α‑芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物，其特征在于：其为具有如下结构通式（I）的化合物：

【技术特征摘要】
1.2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物，其特征在于：其为具有如下结构通式（I）的化合物：（I），式中，氮杂芳基为吡啶基、喹啉基、6-氟喹啉基、7-甲基喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、菲啶基；R为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、甲基、3-丁烯基。2.权利要求1所述2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物的制备方法，其特征在于：将式Ⅱ所示的2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃、光敏剂DPZ、汉斯酯HEH、手性催化剂CPA、氘源及氯化钠分散于有机溶剂中，在不高于-78℃条件下脱气处理后，置于-2~-8℃下，用3~10W蓝灯照射，反应3~14小时，反应结束后，分离纯化即得2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物；Ⅱ。3.根据权利要求2所述的2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物的制备方法，其特征在于：所述光敏剂DPZ的...

【专利技术属性】
技术研发人员：江智勇，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41