取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类新的氨基嘧啶化合物和以其游离形式或药学上可接受的盐和制剂形式作为治疗PI3K激酶活性介导的紊乱或疾病的药物的用途。本发明专利技术同时也涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是治疗PI3K激酶活性介导的人类紊乱或疾病的用途，例如，在白细胞功能中起主要作用的PI3K激酶调节的免疫性和炎性疾病的治疗，以及与PI3K活性相关的增殖性疾病，包括但不限于白血病和实体瘤的治疗。

Substituted Aminopyrimidines and Their Application

【技术实现步骤摘要】
取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途专利
本专利技术属于药物领域，具体涉及一类作为激酶活性抑制剂的新化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗多种不同疾病中的应用。更具体地说，本专利技术所述的化合物可以作为磷酸肌醇3-激酶家族(PI3-kinases,PI3Ks,如PI3Kδ,PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kγ)的活性或功能的抑制剂。专利技术背景磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶或PI3Ks)，作为脂质激酶的一个家族，在许多细胞进程，如细胞的存活，繁殖和分化中发挥着重要的调节作用。作为受体酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白-偶联受体(GPCRs)下游传导中的主要影响因素，通过产生磷脂，PI3Ks将来自各类生长因素和因子的信号传导到细胞内，激活丝-苏氨酸蛋白激酶AKT(也称为蛋白激酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-张力蛋白)是PI3K信号通路中最重要的反向调节剂(“Small-moleculeinhibitorsofthePI3Ksignalingnetwork.”FutureMedChem.2011,3(5),549-565)。到目前为止，已鉴定了8种哺乳动物的PI3Ks，基于基因序列、结构、衔接分子、表达、激活机制和底物的不同可以分为三类(I,II和III)。其中，根据I类PI3Ks又可以根据信号通路和调节蛋白分为IA和IB两类。IA类PI3Ks(PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ)是由催化亚单位p110(分别是p110α，p110β和p110δ)和调节亚单位p85(例如：p85α，p85β，p55δ，p55α和p50α)组成的异源二聚体复合物。具有催化活性的p110亚单位使用ATP磷酸化磷脂酰肌醇(PI,PtdIns)，PI4P和PI(4,5)P2。这些信号响应通常是通过受体酪氨酸激酶(RTKs)传递的。IB类的PI3Kγ的信号是通过G蛋白偶联受体(GPCRs)传递的，由催化亚基p110γ组成，与p110γ相关的调节亚基与IA类亚型是不同的。与效应器酶的功能和调节相关的在磷脂中的信号通路是I类PI3Ks(如，PI3Kδ,PI3Kdelta)被激活后，在膜磷脂上生成第二信使。I类PI3Ks将膜磷脂PI(4,5)P2转化为作为第二信使的PI(3,4,5)P3。PI和PI(4)P也是PI3K的底物，它们也可以被磷酸化并且分别转化为PI3P和PI(3,4)P2。另外，这些磷酸肌醇还可以通过5'-特异性和3'-特异性磷酸酶的催化作用转化成其他磷酸肌醇。这样，PI3K酶的活性直接或间接的产生两种在细胞内信号传导途径中作为第二信使的3'-磷酸肌醇亚型(NatureReviewsMolecularCellBiology2010,11,329)。PI3Kα和PI3Kβ两种亚型的表达方式是普遍存在的，然而主要在白细胞中发现的PI3Kδ和PI3Kγ这两种亚型的表达方式会更受限制。PI3Kδ和PI3Kγ相对受限的表达方式，除了表现在累计的对小鼠研究的数据也能够表明这两个亚型在适应性和先天免疫系统中的重要作用(J.Med.Chem.2012,55(20),8559–8581)。在B和T细胞中，PI3Ks通过激活蛋白酪氨酸激酶的Tec家族，具有重要作用，所述家族包括B细胞中的Bruton′s酪氨酸激酶(BTK)和T细胞中的白介素-2-诱导型T-细胞激酶(ITK)。一旦PI3K激活，BTK或ITK易位至质膜，在那里它们随后由Src激酶磷酸化。激活的ITK的主要标靶之一是磷脂酶C-γ(PLCγ1)，其将PI(4,5)P2水解为PI(3,4,5)P3并开始使细胞内钙水平提高和可激活在活化的T细胞中的蛋白激酶C甘油二酯(DAG)。PI3Kδ激酶全然敲入(knock-in)小鼠也能存活，并且它们的表型受限于免疫信号传导的缺陷(Okkenhaugetal.Science(2002)297p.1031-4)。这些转基因小鼠已经提供了PI3Kδ在B-细胞和T-细胞信号传导中的功能的深入了解。尤其是，PI3Kδ对于CD28的PI(3,4,5)P3形成下游和/或T细胞受体(TCR)信号是必需的。TCR的PI3K信号传导下游的重要作用是对Akt的激活，其使抗-细胞凋亡因子以及用于细胞因子产生的多种不同的转录因子磷酸化。结果，具有非活性的PI3Kδ的T细胞在增殖和Th1和Th2细胞因子分泌方面缺失。T细胞通过CD28的激活降低TCR由抗原激活的阈值和增加增殖反应的量值和持续时间。这些效应都是通过许多基因包括IL2(一个重要的T细胞生长因子)的转录中对PI3Kδ-依赖性增加所介导的。因此，PI3K抑制剂预期经由其在调节与呼吸道疾病，诸如哮喘、COPD和囊性纤维化关联的T-细胞介导的炎症反应中的作用提供治疗益处。另外，存在有T-细胞导向的疗法可提供节省皮质内固醇(corticosteroidsparing)特性的指示(Lancet(1992)339p.324-8)，提示其或者作为独立的(standalone)或者与吸入或口服糖皮质类固醇合并，可提供在呼吸道疾病中有用的疗法。PI3K抑制剂也可与其它常规疗法，诸如长效β-激动剂(LABA)一起用于哮喘。在脉管系统中，PI3Kδ通过内皮细胞表达，并且通过调节这些细胞在与TNFα响应中的预附着(neutrophil)状态参与是嗜中性粒细胞迁移(trafficking)(Blood(2004)103(9)p.3448)。可以通过Akt磷酸化和PDK1活性的药理学抑制作用证明PI3Kδ在内皮细胞的TNFα诱导的信号传导的作用。另外，PI3Kδ涉及通过VEGF通路的血管渗透性和气道组织水肿(AllergyClin.Immunol.(2006)118(2)p.403)。这些观测表明PI3Kδ抑制在哮喘中的额外益处，该益处通过合并与哮喘关联的白细胞溢出和血管渗透性减少实现。另外，PI3Kδ活性对于体外和体内两者的肥大细胞功能是需要的(Nature(2004)431p.1007；J.Immunol.(2008)180(4)p.2538)，还提示PI3K抑制应该对过敏反应适应症，诸如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮肤炎具有治疗益处。PI3Kδ在B细胞增殖，抗体分泌，B-细胞抗原和IL-4受体信号传导，B细胞抗原提呈功能中的作用也获确定(J.Immunol.(2007)178(4)p.2328-35；Blood(2006)107(2)p.642-50)，并且表明其在自身免疫性疾病，如风湿性关节炎或系统性红斑狼疮中的作用。因此，PI3K抑制剂也对上述适应症具有较好的疗效。PI3Kδ的药理性抑制作用抑制fMLP-依赖的嗜中性粒细胞对ICAM涂层的琼脂糖基质整联蛋白-依赖的偏向系统的趋化性(Sadhu等，J.Immunol.,(2003),170(5)p.2647-54.)。PI3Kδ的抑制调节嗜中性粒细胞激活、粘附和迁移，而不影响嗜中性粒细胞介导的对金黄色葡萄球菌的噬菌作用和杀菌活性(Sadhu等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2003)308(4)p.764-9)。总之，该资料显示PI3Kδ抑制应该不会全面抑制对先天免疫防御所需要的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：

【技术特征摘要】
2018.01.04 CN 20181000880441.一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：其中：各R1和R2独立地为氢，氘，氟，氰基，硝基，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRaRb，RbRaNC(＝O)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RbS(＝O)2N(Rc)-C1-4亚烷基，RaO-C1-4亚烷基，RbRaN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氧代(＝O)，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-6烷基，RaO-C1-4亚烷基或RbRaN-C1-4亚烷基；或R1，R2和与它们相连的碳原子一起，形成取代的或未取代的3-8个原子组成的碳环或杂环；X为3-8元杂环基，C6-10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，其中所述X任选地被1，2，3，4或5个R3基团所取代；m为1，2或3；W为N或CR5；A为氢，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6氨基烷基，C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6氨基烷基，C3-8环烷基和3-8元杂环基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；B为C3-8环烷基，3-8元杂环基，C6-10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，其中所述各C3-8环烷基，3-8元杂环基，C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-6烷基，RaO-C1-4亚烷基或RbRaN-C1-4亚烷基；各R3，R4或R5独立地为氢，氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，氧代(＝O)，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRaRb，-OC(＝O)NRaRb，-OC(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRaRb，-S(＝O)2Ra，-N(Rc)S(＝O)2Ra，-N(Rc)-(C1-4亚烷基)-S(＝O)2Ra，RbRaNC(＝O)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RaS(＝O)2N(Rc)-C1-4亚烷基，ORa，NRaRb，RaO-C1-4亚烷基，RbRaN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，C1-6烷基，RaO-C1-4亚烷基或RbRaN-C1-4亚烷基；和各Ra，Rb和Rc独立地为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，N3，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；或Ra，Rb和与它们相连的氮原子一起，形成取代的或未取代的3-8个原子组成的杂环。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)所示结构：3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X为3-6元杂环基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中所述X任选地被1，2，3或4个R3基团所取代。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X为其中所述X任选地被1，2或3个R3基团所取代。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X为其中所述X任选地被1，2或3个R3基团所取代。6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A为氢，氘，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟基烷基，C1-4氨基烷基，C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述各C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟基烷基，C1-4氨基烷基，C3-6环烷基和3-6元杂环基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A为氢，氘，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，二氟甲基，1,2-二氟乙基，2,2-二氟乙基，羟基甲基，2-羟基乙基，1-羟基乙基，2-羟基丙基-2-基，氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，2-氨基丙基-2-基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，哌嗪基，吗琳基或硫代吗啉基，其中所述各甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，二氟甲基，1,2-二氟乙基，2,2-二氟乙基，羟基甲基，2-羟基乙基，1-羟基乙基，2-羟基丙基-2-基，氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，2-氨基丙基-2-基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，哌嗪基，吗琳基和硫代吗啉基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，羟基，氨基，氰基，硝基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，甲氧基或乙氧基的取代基所取代。8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中B为C3-6环烷基，3-6元杂环基，C6-10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中所述各C3-6环烷基，3-6元杂环基，C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基。9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中B为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，其中所述各环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝...

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，王亮，冯学金，廖敏，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，加拓科学公司，
类型：发明
国别省市：广东,44