(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳香)氮杂芳基化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种(R)‑2‑(α‑氘‑α‑烷基‑α‑芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，制备时，将2‑(α‑氯‑α‑烷基‑α‑芳基)氮杂芳烃、光敏剂DPZ、手性催化剂CPA、汉斯酯HEH、氘源和碳酸氢钠分散于有机溶剂中，在不高于‑78℃条件下脱气处理后，置于20~30℃下，用3~10W蓝灯照射，反应20~40分钟，反应结束后，分离纯化即得到式Ⅱ所示的(R)‑2‑(α‑氘‑α‑烷基‑α‑芳基)氮杂芳基化合物。本发明专利技术所得目标产物的对映体过量在90%左右，氘代率高达99%以上，产率高，而且反应条件温和，无污染。

(R) -2-(alpha-deuterium-alpha-alkyl-alpha-aromatic) Aza-aromatic compounds and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳香)氮杂芳基化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于手性氘代化合物合成
，具体涉及(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
氘代药物是在原有药物基础上将分子中的氢原子换成氘原子。很多药物在机体内代谢清除机制中都涉及到C-H键的断裂，因此在药物的代谢位点引入氘原子，能减缓或阻止C-D键断裂，从而达到改变药物代谢速率或代谢途径的目的。相比于非氘代药物，氘带药物具有减缓药物代谢、改善药代动力学及减少毒性代谢物等作用。因此氘代化合物的合成收到一定的关注，尤其是2017年4月FDA批准全球第一例氘代药物氘代丁苯那嗪（Deutetrabenazine）上市，这更说明氘带化合物的用途前景光明。近两年，已有少量氘代化合物的合成被报道（Science2017,358,1182；ACSCatal.2018,8,10210；Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,312）。而合成手性氘代化合物的报道目前仅有一例（Chem.Commun.2012,48,5479），其方法是在碱性条件下发生H-D交换合成不对称目标氘代化合物，然而其对映体过量最高才达50%，远远低于手性化合物的要求。如何高立体选择性的构建氘带化合物亟需解决。而且，氮杂芳基结构单元广泛存在于具有生物活性的分子结构中，实现氘和氮杂芳基结构单元的结合在药物研发和活性分子的改性方面具有巨大的潜在应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于解决现有技术中手性氘代化合物合成存在立体选择性低的问题，提供一种(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的在于针对氮杂芳基化合物氘代这一空白领域，提供一种(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物，并提供该化合物的制备方法和应用。本专利技术采用如下技术方案：(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物，其为具有如下结构通式（II）的化合物：，式中，氮杂芳基为喹啉基、6-甲氧基喹啉基、异喹啉基和苯并噻唑基，R为异丙基和乙基，Ar为苯基、4-三氟甲基苯基和2-萘基。所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，将式I所示的2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳烃、光敏剂DPZ、手性催化剂CPA、汉斯酯HEH、氘源和碳酸氢钠分散于有机溶剂中，在不高于-78℃条件下脱气处理后，置于20~30℃下，用3~10W蓝灯照射，反应20~40分钟，反应结束后，分离纯化即得到式Ⅱ所示的(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物；其中，碳酸氢钠用于去除反应生成的氯化氢；该制备方法的合成路线如下：。进一步地，所述光敏剂DPZ的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的0.8~5%，优选为1%。进一步地，所述手性催化剂CPA的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的18~25%，优选为20%。进一步地，所述汉斯酯HEH的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的130~180%，优选为150%。进一步地，所述氘源为重水，且所述重水的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的90~200倍，优选为100倍。进一步地，所述的碳酸氢钠的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的120~180%，优选为150%。进一步地，所述有机溶剂为均三甲苯。所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物在制备抗癌药物中的应用。本专利技术的有益效果如下：（1）本专利技术提供的(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物，对映体过量在90%左右，远远高于目前报道的50%，在抗癌药物中有很大的应用潜力。（2）本专利技术提供的合成方法氘代率高达99%以上，产率高，而且反应条件温和、环境友好、无金属参与、光催化剂用量少以及反应时间短，为将来的规模化生产打下了良好的基础。具体实施方式为了使本专利技术的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本专利技术的技术方案作出进一步的说明。下述实施例中，所用光敏剂为5,6-二-(2-(5-甲氧基)噻吩基)-2,3-二氰基吡嗪（DPZ），其合成参考以下文献：Y.Zhao,C.Zhang,K.F.Chin,O.Pytela,G.Wei,H.Liu,F.Bureš,Z.Jiang,Dicyanopyrazine-derivedpush–pullchromophoresforhighlyefficientphotoredoxcatalysisRSCAdv.2014,4,30062.。所用手性催化剂为3,3'位为2-叔丁基苯基取代的螺环磷酸（CPA），其合成参考如下文献：F.Xu,D.Huang,C.Han,W.Shen,X.Lin,Y.Wang,SPINOL-DerivedPhosphoricAcids:SynthesisandApplicationinEnantioselectiveFriedel-CraftsReactionofIndoleswithImines.J.Org.Chem.2010,75,8677.。实施例1-6原料α-氯代喹啉化合物可参照文献（J.Org.Chem.2008,73,9140）制备获得；实施例7原料1-(2-苯并噻唑基)-2-甲基-1-苯丙醇合成可参考文献Chem.Commun.2012,48,9771.汉斯酯，碳酸氢钠，D2O以及均三甲苯均来自百灵威科技有限公司。实施例1(R)-2-(2-甲基-1-苯丙基-1-d)喹啉的具体制备步骤如下：制备过程：取一个干燥25mLschlenk管，加入29.6mg（0.1mmol）2-(1-氯-2-甲基-1-苯丙基)喹啉、DPZ（0.35mg,0.001mmol）、CPA（1.16mg,0.02mmol），HEH（38mg,0.15mmol）,D2O(200mg,10mmol),碳酸氢钠（12.6mg,0.15mmol）然后加入3mL均三甲苯，盖上瓶盖，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5~10min，随后置于25℃下，用3W蓝灯照射，反应20分钟，反应结束后，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=20~4：1，体积比）、旋蒸浓缩、真空干燥（25℃下干燥1个小时）即得到19.8mg白色固体(R)-2-(2-甲基-1-苯丙基-1-d)喹啉，其产率为75%，对映体过量93%，氘代率>99%。核磁、质谱数据为：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.17–7.90(m,2H),7.78–7.57(m,2H),7.54–7.39(m,3H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),7.28–7.18(m,2H),7.17–7.07(m,1H),2.86–2.67(m,1H),1.00–0.75(m,6H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ163.9,142.8,136.3,129.2,129.1,128.5,128.4,127.4,126.8,126.4,125.8,121.1,31.9,21.7,21.4;HRMS(ESI)m/本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(R)‑2‑(α‑氘‑α‑烷基‑α‑芳基)氮杂芳基化合物，其特征在于，其为具有如下结构通式（II）的化合物：

【技术特征摘要】
1.(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物，其特征在于，其为具有如下结构通式（II）的化合物：，式中，氮杂芳基为喹啉基、6-甲氧基喹啉基、异喹啉基和苯并噻唑基，R为异丙基和乙基，Ar为苯基、4-三氟甲基苯基和2-萘基。2.权利要求1所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，其特征在于：将式I所示的2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳烃、光敏剂DPZ、手性催化剂CPA、汉斯酯HEH、氘源和碳酸氢钠分散于有机溶剂中，在不高于-78℃条件下脱气处理后，置于20~30℃下，用3~10W蓝灯照射，反应20~40分钟，反应结束后，分离纯化即得到式Ⅱ所示的(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物；。3.根据权利要求2所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，其特征在于，所述光敏剂DPZ的加入量为2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物摩尔量的0.8~5%。4.根据权利要求2所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮杂芳基化合物的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：江智勇，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41