抑制SSAO/VAP-1的胺类化合物及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种作为氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)和/或血管黏附蛋白‑1(VAP‑1)抑制剂的胺类化合物及其在医药上的应用，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。本发明专利技术所述的化合物或药物组合物可用于治疗炎症和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。

Amines Inhibiting SSAO/VAP-1 and Their Applications in Medicine

【技术实现步骤摘要】
抑制SSAO/VAP-1的胺类化合物及其在医药上的应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种作为氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)和/或血管黏附蛋白-1(VAP-1)抑制剂的胺类化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物及所述化合物和其组合物在医药上的应用。更具体地说，本专利技术涉及通式(I)所示的化合物或其在药学上可接受的盐或其立体异构体、几何异构体，以及含有该化合物的药物组合物，进一步涉及所述的化合物及药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥的药物中的用途。
技术介绍
胺氧化酶(AmineOxidase,AO)是一类有特殊生物功能的蛋白质，在生物体内广泛存在，例如，在包括人在内的高等动物和微生物细胞中存在。它能代谢各种内源性或外源性的单胺、二胺和多胺化合物。大家所熟知的主要有两类胺氧化酶，一类是含铜的胺氧化酶，主要包括氨基脲敏感性胺氧化酶(Semicarbazide-SensitiveAmineOxidase,SSAO)和二胺氧化酶(Diamineoxidase,DAO)；另一类是含黄素(Flavin-containg)胺氧化酶，主要包括单胺氧化酶(Monoamineoxidase)和多胺氧化酶(Polyamineoxidase)。其中，氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)，是一类含有二价铜离子、以6-羟基多巴醌为辅酶对氨基脲特别敏感的胺氧化酶，主要以二聚体形式存在。二胺氧化酶(DAO)主要在肾、胎盘、肠和精囊中表达(Elmoreetal,2002)，由于其只对二胺，尤其是组胺起作用，故又称为组胺氧化酶。单胺氧化酶被分为单胺氧化酶A(MonoamineoxidaseA,MAO-A)和单胺氧化酶B(MonoamineoxidaseB,MAO-B)，主要存在于大多数细胞的线粒体中，并且使用共价结合的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)作为辅助因子。多胺氧化酶是氧化脱氨基精胺和亚精胺的另一种FAD依赖性胺氧化酶。而SSAO在其底物、抑制剂、辅助因子、亚细胞定位和功能方面不同于MAO-A和MAO-B，它是属于铜依赖并且使用除了FAD之外的其他物质如三羟基苯丙氨酸醌(TrihydroxyphenylalanineQuinone,TPQ)作为辅助因子的胺氧化酶。SSAO广泛存在于哺乳动物体内脉管含量丰富的组织中，主要以两种形式存在，一种是可溶性的形式，主要存在于循环血液中；一种是膜结合的形式，广泛分布于器官和组织中，尤其是在脂肪细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞中。SSAO是一种多功能酶，其病理生理功能因SSAO的组织分布不同而具有多样性。在脂肪细胞和平滑肌细胞内，SSAO可以促进葡萄糖转运蛋白4(Glucosetransport4,GLUT4)从脂肪细胞胞内转移至细胞膜，进而调节葡萄糖转运。在内皮细胞，SSAO以血管黏附蛋白-1(vascularadhesionprotein1,VAP-1)的形式存在，介导白细胞与内皮细胞的黏附和渗出过程，参与炎症反应。血管黏附蛋白-1(VAP-1)是一种内皮黏附分子，具有双重功能，一方面是淋巴细胞的黏附分子，促进淋巴细胞黏附于血管内皮；另一方面，VAP-1还具有酶的功效，能够催化伯胺为相应的醛。VAP-1由定位于人17号染色体的AOC3基因编码。VAP-1蛋白可以以溶质的形式存在于血浆中，也可以以与膜结合的形式存在于内皮细胞、脂肪细胞及平滑肌细胞的表面。VAP-1抗原的克隆揭示其属于氨基脲敏感性胺氧化酶(SmithD.J,SalmiM,BonoP,eta1.JI.JExpMed,1998,188(1):17-27)，在结构上与SSAO相同。因此，近年来研究者通常将SSAO等同于VAP-1进行研究。所以，本专利技术统一以SSAO/VAP-1描述该蛋白。炎症是免疫系统对感染或刺激的第一反应。白细胞进入组织循环的移动对该过程是重要的。不适当的炎症反应可导致另外的健康组织的局部炎症，其可导致诸如类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、湿疹、牛皮癣等疾病。白细胞首先在它们通过血管壁之前通过结合黏附分子黏附于内皮。膜结合SSAO/VAP-1在诸如淋巴器官的高效静脉内皮细胞(HVE)的血管内皮细胞中大量表达，并且还在肝窦内皮细胞(HSEC)、平滑肌细胞和脂肪细胞中表达。SSAO/VAP-1含有唾液酸，能诱导细胞黏附，调节白细胞转运，参加粒细胞外渗，并且在炎症过程中其水平升高。中性粒细胞从血液向炎症部位迁移是通过黏附分子结合血管内皮细胞实现的。研究发现，在过度表达SSAO/VAP-1肺炎转基因小鼠体内，发现其SSAO/VAP-1活性增加，组织蛋白-甲醛堆积物形成，支气管肺泡灌洗液炎症细胞明显增加。用SSAO/VAP-1选择抑制剂抑制其活性后，支气管肺炎灌洗液中中性粒细胞以及巨噬细胞炎性蛋白1-α和肿瘤坏死因子-α都显著减少，说明SSAO/VAP-1介导的脱氨基作用对肺炎的发生发展有明显影响(SmithDJ,SalmiM,BonoP,eta1,JExpMed,1998,188:17-27)。在葡萄糖转运系统中，胰岛素主要通过促进葡萄糖转运蛋白(Glucosetransport,GLUT)从细胞内转移至细胞膜，刺激脂肪组织、心肌、骨骼肌等胰岛素敏感组织对葡萄糖的摄取与利用。GLUT4是参与葡萄糖转运的一种重要的GLUT亚型，主要以囊泡的形式储存在细胞质中。Enrique-Tarancon等在研究SSAO/VAP-1促进脂肪细胞葡萄糖转运和GLUT4转移的作用机制中发现，大鼠脂肪细胞中的SSAO/VAP-1主要以膜结合型形式表达与脂肪细胞膜表面，18％-24％SSAO/VAP-1表达于大鼠脂肪细胞、3T3-L1脂肪细胞、大鼠骨骼肌细胞内含有GLUT4囊泡中(Enrique-TaranconG,MartiL,MorinN,eta1.JBiolChem,1998,273(14):8025-8032)。Mercader等给FVB/n雄性鼠饮用水中长期使用SSAO/VAP-1抑制剂氨基脲，发现FVB/n鼠体质量指数下降了31％，体质量下降了15％，表明SSAO/VAP-1抑制剂可以抑制小鼠脂肪沉积，减轻体质量，在调节脂肪代谢中发挥重要作用(MereaderJ,Iffiu-SolteszZ,BourS,eta1,JObes,2011,2011:475-786)。血管壁弹性层的厚度与SSAO/VAP-1和弹性蛋白的比率成正相关，说明SSAO/VAP-1可能参与弹性纤维的机化，而弹性纤维的特性和数量是影响动脉壁的机械性能和血管平滑肌细胞分化的重要因素。SSAO/VAP-1活性增加能导致主动脉中膜弹性纤维结构破坏，并伴随弹性蛋白成分的成熟度降低及胶原增加，最终引起主动脉膨胀。SSAO/VAP-1在平滑肌的过度表达能降低动脉弹性，损害其调节血压的能力。研究发现，尽管啮齿类动物通常不易发生动脉粥样硬化，某些小鼠品种，比如C57BL/6小鼠在给予致动脉粥样硬化的高胆固醇饮食后，仍会发生动脉粥样硬化斑块。这种容易发生动脉粥样硬化的C57BL/6小鼠其SSAO/VAP-1活性显著升高，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，

【技术特征摘要】
2017.12.29 CN 201711470102X1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，其中，X为-N＝或-CH＝；Y为-N(R7)-或-N＝；L为-O-、-S-或-NH-；环Cy为5-8个原子组成的含氮杂环或5-8个原子组成的含氮杂芳环；R7为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C3-6环烷基；各R5和R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-SRe、-S(＝O)2Re、-S(＝O)Re、-S(＝O)2NRcRd、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-NRcRd、-ORb、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；或任意的R5、R6和与它们各自相连的碳原子或氮原子一起、或任意的两个R6和与它们各自相连的碳原子或氮原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环；其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；R1为H、D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)2Re、-SRe或-S(＝O)Re，其中，所述C1-6烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；R2为F、Cl、Br、I、C1-6烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)2Re、-SRe或-S(＝O)Re，其中，所述C1-6烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；R3和R4各自独立地为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基或其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；或R3、R4和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环，其中所述3-8个原子组成的杂环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；各Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为H、D、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；或Rc、Rd与和它们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环，其中所述3-8个原子组成的杂环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；n为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，环Cy为5-6个原子组成的含氮杂环或5-6个原子组成的含氮杂芳环。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，环Cy为4.根据权利要求3所述的化合物，其中，环Cy为5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)所示的化合物或式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R7为H、D、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基或C3-6环烷基；各R5和R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-SRe、-S(＝O)2Re、-S(＝O)Re、-S(＝O)2NRcRd、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-NRcRd、-ORb、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基；或任意的R5、R6和与它们各自相连的碳原子或氮原子一起、或任意的两个R6和与它们各自相连的碳原子或氮原子一起，形成C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原子组成的杂芳环；其中所述C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R7为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各R5和R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-C(...

【专利技术属性】
技术研发人员：黎健豪，顾峥，李峥，王伟华，覃浩雄，王绪礼，崔云增，余淑娜，桑梓福，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44