作为蛋白激酶抑制剂的氮杂环类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种作为蛋白激酶抑制剂的氮杂环类化合物及其制备方法，即式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4和X如说明书中所定义。这类化合物是蛋白激酶抑制剂，尤其是蛋白激酶抑制剂Mek抑制剂，并且可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。本发明专利技术还公开了式(I)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。

Nitrogen heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors and their preparation methods

【技术实现步骤摘要】
作为蛋白激酶抑制剂的氮杂环类化合物及其制备方法此专利为分案申请，母案申请的名称为：作为蛋白激酶抑制剂的氮杂环类化合物及其制备方法，申请号为201410039662.X。
本专利技术涉及蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂。
技术介绍
通过生长因子和蛋白激酶控制的细胞信号转导在细胞的生长、增殖和分化起着重要的作用。在正常细胞的生长中，生长因子(如PDGF或EGF等)通过受体活化(如ErbB2、EGFR、PDGFR等)激活MAP(Mitogen--activatingprotein)激酶信号传导通道。Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制是细胞生长最重要的途径之一。在增殖性疾病中，由于生长因子受体或其下游的蛋白激酶发生基因突变或过度表达，从而导致细胞的生长失去控制，最终导致癌症。例如在某些癌症中，由于基因突变，使得该信号传导机制被持续的活化，从而导致了一些生长因子的持续产生，最后导致了细胞的生长失去了控制，从而癌变。统计数据表明，50％的结肠癌、90％以上的胰腺癌是由于Ras基因突变导致的；60％以上的恶性黑色素瘤是由于bRaf基因突变所导致的。研究表明，在多种癌症中均发现Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制被连续的活化或过度的活化，如胰腺癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、乳腺癌等等。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物其中R1选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、巯基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；R2选自氢、卤素、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；R3选自C1-C12烷基，其中所述的烷基可以被一个或多个氟原子任意取代；R4选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基C1-C12烷基、C1-C12烷基C3-C12环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以各自独立地被一个至三个选自以下的基团任意取代：-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、杂环烷基和杂环芳香基，此处所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；X代表式(i):其中Y选自O、-ONR8、-NR8O、-NR8C(O)、-NR8SO2；Z选自氢、C1-C5亚甲基链，所述亚甲基可被一个至三个W'任意取代；R8选自氢、C1-C12烷基、-COR9，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代；R9选自氢、C1-C12烷基，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代；R8或X代表式(ii):其中Y1和Y2可以相同也可以不同，它们各自独立地代表单键、-CO-、-COO-、-O-、-OCO-、-NRa-、-SO2-；Z'代表C1-C10链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代；在上述式(i)和式(ii)中，W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自卤素、C1-C5烷基、-O-、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基，所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；所述烷基可被羟基、C1-C5烷氧基或氨基任意取代；上述基团除-O-和卤素外均可相互连接形成环烷基或杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基可以被选自以下的取代基任意取代：-ORa、-NRaRb、被-ORa任意取代的C1-C5烷基；Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-C5烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-C5烷氧基、氨基。当X代表式(i)时，式(I)的化合物具有以下式(I-1)的结构：当X代表式(ii)时，式(I)的化合物具有以下式(I-2)的结构：当Y代表-O-，W代表OH时，式(I-1)的化合物具有以下式(I-1-a)的结构：当Y代表-NHO-时，式(I-1)的化合物具有以下式(I-1-b)的结构：当Y代表-NR8O-时，式(I-1)的化合物具有以下式(I-1-c)的结构：当Y1代表单键，Y2代表-O-时，式(I-2)的化合物具有以下式(I-2-I)的结构：本专利技术的另一个方面提供式(I)的化合物的制备方法：(A)路线1(B)路线2其中化合物V的合成参照上述路线1。(C)当式(I)的化合物中R1代表烯基或炔基时，式(I)的化合物按照下述路线3制备：其中化合物XII的合成参照上述路线1或2均可。(D)式(I-1-a)化合物按照下述路线4制备：其中，化合物X和VIII的合成分别参考上述路线2和1。(E)式(I-1-b)化合物按照下述路线5制备：其中，化合物X和VIII的合成分别参考上述路线2和1。(F)式(I-1-c)化合物按照下述路线6制备：其中，化合物XVII和I-1-b的合成参考上述路线5。(G)式(I-2-A)化合物按照下述路线7制备：其中化合物XXIII合成参考上述路线5。(H)式(I-2-A)化合物按照下述路线8制备：本专利技术的又一个方面提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物的药用组合物。本专利技术的再一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物用于制造治疗哺乳动物的肿瘤、急性和慢性炎症疾病、炎症性肠道疾病、皮肤病、糖尿病、眼部疾病、与哺乳动物的血管发生或血管再生相关的疾病、与慢性疼痛相关的疾病、和其它由Mek级联调制的疾病的药物的用途。具体实施方式如果没有另外指出，本专利技术全部公开内容采用以下术语定义：术语“前药”是指可在生物体内转化为相应的活性药物化合物的任何衍生物。在一个实施方案中，当本专利技术的化合物含有羟基时，其前药可以是其与合适的酸形成的酯，所述酸包括例如乳酸、柠檬酸、抗坏血酸等。术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本专利技术化合物中的酸性基团的盐(例如，但不限于，钾盐、钠盐、镁盐、钙盐等)或碱性基团的盐(例如，但不限于，硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等)。术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。在一个实施方案中，溶剂为水，即本专利技术化合物形成水合物。所述烷基、烯基、炔基、环烷基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。饱和或不饱和烃基，例如烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。依据取代基的不同，式(I)化合物可以旋光异构体或不同组成的异构体混合物形式存在，所述混合物如果合适可通过常规方式分离。本专利技术提供了纯异本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物其中R1选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、巯基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；R2选自氢、卤素、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；R3选自C1-C12烷基，其中所述的烷基可以被一个或多个氟原子任意取代；R4选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基C1-C12烷基、C1-C12烷基C3-C12环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以各自独立地被一个至三个选自以下的基团任意取代：-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、杂环烷基和杂环芳香基，此处所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；X代表式(i):其中Y选自O、-ONR8、-NR8O、-NR8C(O)、-NR8SO2；Z选自氢、C1-C5亚甲基链，所述亚甲基可被一个至三个W'任意取代；R8选自氢、C1-C12烷基、-COR9，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代；R9选自氢、C1-C12烷基，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代；R8和R9既可与Z的C1-C12烷基链相连，也可通过与W中的Ra或Rb代表的基团相连形成杂环；或X代表式(ii):其中Y1和Y2可以相同也可以不同，它们各自独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-OC(O)-、-NRa-、-SO2-；Z'代表C1-C10链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代；在上述式(i)和式(ii)中，W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自卤素、C1-C5烷基、-O-、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基，所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；所述烷基可被羟基、C1-C5烷氧基或氨基任意取代；上述基团除O卤素外均可相互连接形成环烷基或杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基可以被选自以下的取代基任意取代：-ORa、-NRaRb、被-ORa任意取代的C1-C5烷基；Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-C5烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-C5烷氧基、氨基；其中,所述化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物作为蛋白激酶抑制剂。2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X代表式(i):。3.权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中Y选自-O-、-NR8O-、-NR8C(O)-、-NR8SO2-；Z选自氢、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH2CH2)CH2-；R8选自氢、甲基、-COH、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH(CH3)2、-COCH2OH；W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、羟基、甲基、-O(CH2)2OH、-C(O)OCH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-NHCH3、-NH(CH2)2OH、-NHCOCH...

【专利技术属性】
技术研发人员：田红旗，
申请(专利权)人：天津滨江药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12