解百草枯毒性甘草药物组合的应用制造技术

一种解百草枯毒性甘草药物组合的应用。属天然化合物的用途，涉及从甘草植物提取的天然产物的配伍新用途，尤其是在百草枯导致的急性肺损伤的治疗。解毒配方中的天然产物来自于甘草(Licorice)，天然产物分别为：甘草酚、甘草查尔酮A、甘草异黄酮A、异甘草黄酮醇、18β‑甘草次酸对百草枯致急性肺损伤的肺、肝、肾组织产生形态及功能的保护作用、促进毒物代谢排泄及最终生存率的提升。提取物、单体化合物对百草枯的解毒特性表现出高解毒且低毒性的特质，因此在防治百草枯导致的急性毒性损伤的药物研究中存在重要价值及发展前景。

Application of combination of toxic Glycyrrhiza uralensis with Paraquat

【技术实现步骤摘要】
解百草枯毒性甘草药物组合的应用
本专利技术属于化合物的新用途，涉及从甘草中提取的天然产物的配伍，尤其是在百草枯导致急性损伤的治疗方面，属于解百草枯毒性药物组合的应用。
技术介绍
百草枯(N，N-二甲基-4，4′-联吡啶二氯化物)是发展中国家使用最广泛的除草剂之一，作为高毒性化合物也会导致不可逆的肺损伤和纤维化，并且在摄取后数天至3周之间发生恶化，其中每年仅在亚太地区就会有30万余人因摄入百草枯死亡。百草枯中毒的诊断主要包括测量血液中百草枯的浓度，肺部X光片以及二硫氰酸盐尿试验等。随着科学技术的发展，利用气相色谱-质谱联用技术、SVM模型以及ELM计算等方法可以追踪百草枯中毒后在人血浆内的代谢变化情况，但花费过高且存在实效问题。基于“主体-配体”理论开发出的新化合物-cucurbit[8]uri，利用其高灵敏度荧光增益原理可以便捷且高效地检测出百草枯的分布及浓度。这些方法均可以在一定程度上为百草枯中毒后的诊断提供思路。目前百草枯中毒后的解救措施包括使用免疫抑制剂，抗氧化剂以及中毒后2-4小时内的血液透析等。总体来看，现有的解救方法以预防及对症治为主。直接解毒，间接解毒、阻断毒物向肺组织运输并促进代谢的方法较少。包括血液透析等体外治疗方法因较少涉及到中毒后的治疗环节，虽能在一定程度上能减缓病情，但是对于疗效不能有确切的把控。现有的治疗药物中，以化学螯合剂或大分子吸附剂居多，但因在体安全性差以及可能产生更大的毒副作用，所以难以用于人体。对于中药方剂的组合疗法，其物质基础及解毒机理不明，生药原料、炮制方法、个别药材的强肝毒性、配伍剂量以及个体差异等影响因素均会干扰药效，使得防治效果不确定。因此，对于百草枯的中毒机制以及解毒剂的探究是十分重要的。肝脏是药物解毒的重要器官，其中的药物代谢酶和外排转运蛋白的表达可以促进毒性物质的解毒和排泄。典型的I相代谢酶包括CYP450，醛脱氢酶等。在CYP450中，药物有毒代谢产物的积累和解毒过程的实际效果取决于I相和II相代谢酶之间的平衡。根据之前的报道，急性百草枯中毒可以增强大鼠CYP2C19的活性，抑制CYP2B6，CYP2C9，CYP2D6和CYP3A4的表达。这可能为急性百草枯中毒的新药开发提供新的建议。目前有研究显示，氧化应激参与了百草枯导致的急性毒性损伤的这一机制。百草枯可以进入细胞并参与一系列氧化还原反应，同时消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和CYP450还原酶，进而引起氧化应激反应。当抗氧化剂不足时，会出现气道炎症、气道高反应性和组织损伤，中性粒细胞浸润程度增加并最终造成肺损伤。现已知Nrf2是氧化应激过程中重要的转录因子，可以介导抗氧化应答元件介导的下游基因表达，其在百草枯诱导的急性肺损伤的发展中起重要作用。许多研究已表明通过抑制氧化应激可以有效减缓急性毒性损伤。解毒是药理学中的重要机制，通过抑制氧化应激水平，调节CYP450mRNA的表达降低毒性。甘草具有强烈的解毒功效，是中国使用最广泛的草药之一。在《伤寒杂病论》一书中，就有关于甘草与其他药物配伍降低其毒性的记载。尽管甘草活性成分众多，但其解毒机制尚不清楚，有研究显示甘草的解毒基础可能与肝脏代谢酶之间存在关联，但是并未阐明机理及疗效。目前，甘草中的许多成分已经被证明具有解毒活性，其中三萜类化合物和黄酮类化合物有助于与有毒物质结合，但许多化合物因其口服生物利用度过低而导致药效不佳。因此，探究甘草中其他有效的活性解毒分子是十分必要的。在本技术方案中，甘草提取物对百草枯中毒的脏器组织表现出很好的保护及治疗特性，清除体内百草枯，达到提高生存率乃至治愈的疗效；甘草酚、甘草查尔酮A、甘草异黄酮A、异甘草黄酮醇以及18β-甘草次酸根据其良好类药性、口服生物利用度、与代谢酶的高度相关性，通过上调CYP3A4(I相代谢酶)及Nrf2(II相代谢酶)激活机体的解毒系统，产生降低炎症、氧化应激反应、加速毒物的代谢、排泄等发挥低毒性、高解毒的活性，可作为百草枯急性毒性损伤的临床应用配方。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种解百草枯毒性甘草药物组合的应用。本专利技术的目的实现方式如下：甘草的解百草枯毒性的提取物来自于甘草(Licorice)，达到解毒效果的天然产物分别为：A：甘草酚(PubChemCID：5320083)；B：甘草查尔酮A(PubChemCID：5318998)；C：甘草异黄酮A(PubChemCID：5281789)；D：异甘草黄酮醇(PubChemCID：5318585)；E：18β-甘草次酸(PubChemCID：10114)，化学结构如下：本专利技术所采用甘草提取物是根据现有提取技术从乌拉尔甘草(G.uralensisFisch.)、胀果甘草(G.inflateBat.)、光果甘草(G.glabraL.)的干燥的根茎提取出的一种水溶性粉末的水提物。本专利技术所采用的解百草枯毒性的甘草提取物使用的给药浓度应控制在20-120mg/kg，优选60mg/kg剂量为最佳用药浓度。本专利技术所采用的甘草酚、甘草查尔酮A、甘草异黄酮A、异甘草黄酮醇来自于中药材甘草，在解百草枯毒性时血药浓度均应控制在0.5-15μM，优选10μM剂量为最佳用药浓度；18β-甘草次酸的血药浓度应控制在8-120μM，优选50μM剂量为最佳用药浓度。本专利技术所采用的甘草酚、甘草查尔酮A、甘草异黄酮A、异甘草黄酮醇及18β-甘草次酸是通过上调CYP3A4(I相代谢酶)及Nrf2(II相代谢酶)激活机体的解毒系统，产生降低炎症、氧化还原反应、加速毒物的代谢、排泄等发挥解毒活性。本专利技术的有益效果有：本技术方案提出了甘草的新适应症，即在治疗百草枯中毒而致的急性脏器损伤的应用。本技术方案提供了甘草在以其提取物的用药中对百草枯中毒而致的急性肺损伤的治疗结果支撑，即减轻肺组织水肿、炎症、氧化应激、纤维化、降低机体内百草枯的残留，降低百草枯对肝肾组织的形态及功能损伤，最终解毒以提高中毒后的生存率甚至治愈。(图1-8)本技术方案提供了甘草治疗百草枯中毒的靶点信息及蛋白互作网络中的关键基团及相关治疗机制，即CYP3A4所在的I相代谢酶及Nrf2下游基因II相代谢酶。(图9)本技术方案提供了甘草酚、甘草查尔酮A、甘草异黄酮A、异甘草黄酮醇可作为具有良好ADME性质的CYP3A4及Nrf2激动剂的证据支撑，用于解百草枯毒性相关药物的研究。(图10-17)本技术方案提供了甘草酚、甘草查尔酮A、甘草异黄酮A、异甘草黄酮醇及18β-甘草次酸对细胞活性无影响的药物浓度；同时根据结果优选出了有解毒效果且对细胞生存率无影响的药物浓度，并能够以配方形式联合用药达到解毒特性。(图14-18)附图说明图1为甘草对百草枯致急性肺损伤生存率影响图；图2为甘草对百草枯致急性肺损伤肺组织形态的影响图；图3为甘草对百草枯致急性肺损伤肺湿干重比值影响柱形图；图4为甘草对百草枯致急性肺损伤肺组织内MDA含量及SOD活性影响柱形图；图5为甘草对百草枯致急性肺损伤肺组织纤维化的影响图；图6为甘草上调百草枯致急性肺损伤肺组织CYP3A4及Nrf2的水平以抑制TGF-β1的表达分析图；图7为甘草减少体内的百草枯残留量图；图8为甘草对百草枯中毒产生的肝、肾组织功能及形态损伤的保护作用分析图；图9为甘草与百草枯相同靶点的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种解百草枯毒性甘草药物组合的应用，其特征在于：所述的甘草的解百草枯毒性药物组合中的天然产物来自于甘草(Licorice)，甘草提取物为甘草根茎部水提取物，给药浓度应控制在20‑120mg/kg，给药途径为口服、注射中其中一种；天然产物为：血药浓度应控制在1‑120μM中的甘草酚、甘草查尔酮A、甘草异黄酮A、异甘草黄酮醇、18β‑甘草次酸的至少一种。

【技术特征摘要】
1.一种解百草枯毒性甘草药物组合的应用，其特征在于：所述的甘草的解百草枯毒性药物组合中的天然产物来自于甘草(Licorice)，甘草提取物为甘草根茎部水提取物，给药浓度应控制在20-120mg/kg，给药途径为口服、注射中其中一种；天然产物为：血药浓度应控制在1-120μM中的甘草酚、甘草查尔酮A、甘草异黄酮A、异甘草黄酮醇、18β-甘草次酸的至少一种。2.根据权利要求1所述的一种解百草枯毒性甘草药物组合的应用，其特征在于：甘草根茎部提取物对百草枯致急性肺损伤的肺、肝、肾组织保护作用、促进毒物代谢排泄。3.根据权利要求1所述的一种解百草枯毒性甘草药物组合的应用，其特征在于：甘草根茎部提取物对百草枯致急性肺损伤的肺、肝、肾组织治疗作用、促进毒物代谢排泄及最终生存率的提升的使用给药浓度应控制在20-120mg/kg。4.根据权利要求1所述的一种解百草枯毒性甘草药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：张波，刘子菁，钟晶，邓雅芯，王晓琴，
申请(专利权)人：张波，
类型：发明
国别省市：新疆,65