农药控释包膜材料、纳米载药胶束及其制备方法技术

本发明专利技术属于农业农药制剂技术领域，具体涉及一种农药控释包膜材料，为由氨基酸单元、羧酸化聚乙二醇单甲醚单元和壳聚糖单元组成的水溶性好的两亲性带正电的壳聚糖衍生物。本发明专利技术还提供了一种纳米载药胶束，以农药控释包膜材料为壁材，以农药为芯材，采用超声波自组装的方法，通过静电吸附作用使芯材包埋于壁材内，得到纳米载药胶束。本发明专利技术所公开的农药控释包膜材料采用一锅法反应将亲水性基团和疏水性基团同时接枝到壳聚糖的分子链上，通过壳聚糖改性的亲水性侧链及核心组装成纳米胶束，通过疏水作用将疏水性药物自组装成靶向载药纳米粒子，提高农药的生物利用率，延长其作用时间以及生物利用率。

【技术实现步骤摘要】
农药控释包膜材料、纳米载药胶束及其制备方法
本专利技术属于农业农药制剂
，具体涉及一种农药控释包膜材料、纳米载药胶束及其制备方法。
技术介绍
微胶囊缓释性农药因其具有高效、稳定、省工等优点，成为农药发展的重要方向之一。目前，农药的微球化有两种实现方法：在制备过程中或在微球形成后的负载。大多在制备过程中完成负载，即先使药物与囊壁材料形成均相混合物，然后再制成载药微球，这种方法的好处在于能达到较高的载药量和包封率，但制备过程复杂，得到的载药微球容易团聚；微球形成后的负载即将预制好的微球浸润到药物的高浓度溶液中，使药物吸收并渗透到微球表面或内部，但负载能力低。因此，有必要研究一种制备方法简单、负载率、包埋率高、稳定性好的农药控释制剂，更好地实现科学用药。欧敏华(壳聚糖空心微胶囊的制备及其负载农药的特性研究[D].绵阳:西南科技大学,2017)使用模板法制备交联壳聚糖空心微胶囊，再以吡虫啉作为模型药物，然后使其通过吸附与渗透的方式进入壳聚糖微胶囊中，以得到吡虫啉-壳聚糖农药微胶囊，同时，壳聚糖空心微胶囊与吡虫啉之间存在氢键作用，氢键键合作用增加吡虫啉与微胶囊的附着力，延长微胶囊的缓释时间。该技术方案利用戊二醛对壳聚糖进行交联，交联后的壳聚糖水溶性如何并不能得知(实验中也并未记录壳聚糖分子量等参数，而低分子量的壳聚糖不具备两亲性特性)，而亲水性影响着农药是否能以环保型水性制剂使用，从而影响农药实际使用效果；而且，该壳聚糖空心微胶囊以1～2μmSPS微球为模板形成，其粒径大小是否达到纳米级别也不得而知。同时，壳聚糖空心微胶囊为单层空心微胶囊，通过搅拌使农药分子负载到微胶囊表面和内面，该空心微胶囊仅仅依靠氢键实现药物缓释，而对无氢键作用的药物则难以起到缓释作用，因此在载药种类方面较为单一(如对苦参碱载药量极微)，对药物的包埋率也不确定；而且空心微胶囊的制备过程复杂、步骤繁琐；此外，该方案制备的吡虫啉-壳聚糖载药微胶囊在弱碱性(pH7.0～8.0)环境中的累积释放率比其在中性环境、弱酸性环境中要高，当使用环境的pH呈酸性或弱酸性时，该载药微胶囊的释药量则会大大受限。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供一种农药控释包膜材料，以解决上述技术问题中的至少一个。本专利技术的第二个目的在于提供上述农药控释包膜材料的制备方法，以解决上述技术问题中的至少一个。本专利技术的第三个目的在于提供一种纳米载药胶束，以解决上述技术问题中的至少一个。本专利技术的第四个目的在于提供上述纳米载药胶束的制备方法，以解决上述技术问题中的至少一个。根据本专利技术的一个方面，提供了一种农药控释包膜材料，为氨基酸或其衍生物、羧基化聚乙二醇单甲醚与壳聚糖中的氨基进行酰胺化反应从而制备得到由氨基酸单元、羧酸化聚乙二醇单甲醚单元和壳聚糖单元组成的水溶性好的两亲性带正电的壳聚糖衍生物，该壳聚糖衍生物亲水基团接枝率为17.1％，疏水基团接枝率为15.75％，其结构式如式(I)所示：其中，a、b、c、n均为≥1的自然数；R1、R2、R3分别为-H、-CH3、-CH2-CH-(CH3)2、-CH2-C6H5、-CO-CH3、-CH(CH3)-CH2-CH3、-C8NH6、-CH2-C8NH6、-(CH2)2-S-CH3中的一种。在一些实施方式中，氨基酸为N-乙酰-D-甲硫氨基酸、N-乙酰-D-苯丙氨酸、N-乙酰-L-亮氨酸、N-乙酰甘氨酸、脯氨酸、N-乙酰-L-色氨酸中的至少一种。根据本专利技术的另一个方面，提供了上述农药控释包膜材料的制备方法，具体步骤如下：(1)将壳聚糖配置成溶度为2.0～5.0mg/mL的壳聚糖乙酸水溶液；(2)将活化剂、氨基酸或其衍生物、羧基化聚乙二醇单甲醚(OPEG)及缩合剂依次加入壳聚糖乙酸水溶液中，室温(25～30℃)下反应24～36h，将反应产物用水透析3～5天，然后冷冻干燥即得。上述制备方法所制得的农药控释包膜材料的亲水基团接枝率为17.1％，疏水基团接枝率为15.75％，由此，该农药控释包膜材料所形成胶束的粒径大小由亲水基团主导，而且亲水基团分子量越大，所形成的胶束粒径越小；同时，亲水基团作为胶束外壳用于增强胶束水溶性以及保持胶束在水溶液中的稳定性，疏水基团作为胶束的疏水内核，可与疏水性农药分子发生相互作用，进而形成疏水微环境并将农药分子包埋其中；而且，由于包膜材料亲水基团接枝率高于疏水基团接枝率，当载药率为3～30％时，其所形成的胶束仍近似球形，对农药分子的包埋效果好。上述制备方法的反应过程如下式所示：其中，a、b、c、n均为≥1的自然数；R1、R2、R3分别为-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-C6H5、-CO-CH3、-CH(CH3)-CH2-CH3、-C8NH6、-CH2-C6H4-OH、-(CH2)-S-CH3中的一种。其中，乙酸水溶液的体积浓度为1～2％。在一些实施方式中，活化剂为1-羟基-苯并三唑(HOBT)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)中的至少一种，活化剂的用量为壳聚糖乙酸水溶液总质量的1％～2％。本专利技术中，活化剂的作用是活化羧酸，增强反应速度，并且活化剂可以抑制副反应的发生，提高目标产物的产率。其中，HBTU、TBTU和HOBt是脲离子型多肽缩合剂，是一种活化羧酸的多功能试剂。它们一步就可以使氨基酸与胺反应结合，不需要预先活化酸类，它们的优点包括快速的原位活化，较小的副反应，稳定性好，溶解性好等。在一些实施方式中，缩合剂优选为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)中的至少一种，缩合剂的用量为壳聚糖乙酸水溶液总质量的1％～2％。此处的缩合剂是指缩合反应中所加的反应辅助剂，一般起催化作用。其中，EDC、DCC、DIC廉价，固体状，方便使用，副产物比较容易被去除，并且EDC、DCC、DIC适合羧酸和胺的酰胺缩合反应。在一些实施方式中，氨基酸为N-乙酰-D-甲硫氨基酸、N-乙酰-D-苯丙氨酸、N-乙酰-L-亮氨酸、N-乙酰甘氨酸、脯氨酸、N-乙酰-L-色氨酸中的至少一种，氨基酸或其衍生物与羧基化聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1:2～5:2。本专利技术中选取的氨基酸都是微溶于水，或者溶于水，基团本身没有α-氨基(-NH2)，或者额外的羟基(OH)，目的是为了防止氨基酸或其衍生物自身的缩合反应的进行，减少副反应的发生，尽量使氨基酸或其衍生物的羧基和壳聚糖的氨基(-NH2)发生缩合反应。在一些实施方式中，壳聚糖的粘均分子量为3.0×103～2.5×105、脱乙酰度≥90％。壳聚糖粘均分子量选择3.0×103～2.5×105，是因为分子量过大比较难溶解，制备后容易形成二级胶束或多层囊泡；而分子量过小不易与原料分离。而脱乙酰度过低会导致接枝率下降，壳聚糖的溶解性较差。在一些实施方式中，步骤(2)中透析时透析截留分子量为2000-15000。截留分子量为2000～15000，目的在于除去未反应的原料，另外透析时透析袋的截留分子量应小于参与反应的壳聚糖的分子量。在一些实施方式中，羧基化聚乙二醇单甲醚通过如下方法制备而成：将聚乙二醇单甲醚与氧化剂混合配置成水溶液，在冰水浴中反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.农药控释包膜材料，其结构式如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.农药控释包膜材料，其结构式如式(I)所示：其中，a、b、c、n均为≥1的自然数；R1、R2、R3分别为-H、-CH3、-CH2-CH-(CH3)2、-CH2-C6H5、-CO-CH3、-CH(CH3)-CH2-CH3、-C8NH6、-CH2-C8NH6、-(CH2)2-S-CH3中的一种。2.权利要求1所述的农药控释包膜材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将壳聚糖配置成溶度为2.0～5.0mg/mL的壳聚糖乙酸水溶液；(2)将活化剂、氨基酸或其衍生物、羧基化聚乙二醇单甲醚及缩合剂依次加入壳聚糖乙酸水溶液中，室温下反应，将反应产物用水透析，然后冷冻干燥即得。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述活化剂的用量为壳聚糖乙酸水溶液总质量的1％～2％，所述缩合剂的用量为壳聚糖乙酸水溶液总质量的1％～2％，所述氨基酸或其衍生物与羧基化聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1:2～5:2。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖的粘均分子量为3.0×103～2.5×105、脱乙酰度≥90％。5.纳米载药胶束，其特征在于，以权利要求1所述的农药控释包膜材料为壁材，以农药为...

【专利技术属性】
技术研发人员：周闯，李普旺，杨子明，董恩铭，焦静，何祖宇，王超，杨艳，李思东，陈煜，孔令学，
申请(专利权)人：中国热带农业科学院农产品加工研究所，
类型：发明
国别省市：广东,44