FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及包含FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合、所述药物组合在治疗癌症中的用途以及胆汁酸螯合剂用于减少或减轻与FGFR4抑制疗法相关的副作用的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的组合专利
本专利技术涉及包含FGFR4抑制剂、特别是选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合，所述药物组合在治疗癌症中的用途以及胆汁酸螯合剂用于减少或预防在用FGFR4抑制剂治疗期间的副作用、特别是肝酶升高的用途。专利技术背景最近在某些癌症的治疗方面取得了进展，特别是与FGFR4途径相关的癌症。例如，WO2015059668和WO2014/011900描述了可用于治疗癌症、特别是肝癌的FGFR4抑制剂。肝癌包括肝细胞癌(HCC)，其是全世界第五大最常见的癌症形式，并且是癌症相关死亡的第二大最常见原因。对于早期HCC患者，潜在的治愈性疗法，例如手术切除、肝移植或其他局部治疗的5年存活率在50-70％之间。然而，尽管诊断技术的进步和监测的增加，大多数HCC病例都存在晚期不能手术的肿瘤。索拉非尼是唯一被批准用于HCC的药物，其总体存活率(OS)略有改善但耐受性差。因此需要提供癌症的治疗、包括HCC的治疗，其具有一个或多个以下益处：改善的安全性、改善的毒性特征、与标准治疗相比改善的功效、患者对其耐受、就总体反应率、总生存率、进展时间而言对患者有利。与治疗任何癌症的情况一样，制药工业也有责任提供减轻或减少与癌症治疗、例如HCC治疗相关的副作用的方法。仍然需要提供用于以对接受治疗的患者最佳的方式管理副作用的解决方案，特别是对于患有HCC的患者。专利技术概述本专利技术人已发现，胆汁酸螯合剂如消胆胺减轻并逆转在施用选择性FGFR抑制剂后观察到的副作用，例如丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平的升高。因此，本专利技术通过提供包含FGFR4抑制剂、特别是选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合，解决了上述的一些需求。另一方面，本专利技术涉及用作药物的药物组合，其包含FGFR4抑制剂、优选选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂。另一方面，本专利技术涉及用于治疗癌症、特别是肝癌的药物组合，其包含FGFR4抑制剂、优选选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂。另一方面，本专利技术涉及胆汁酸螯合剂用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用的用途。FGFR抑制疗法包括施用FGFR4抑制剂、优选化合物A或其药学上可接受的盐，例如，柠檬酸盐。另一方面，本专利技术涉及胆汁酸螯合剂用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用的用途，其中的副作用不包括腹泻。另一方面，本专利技术涉及降低与FGFR4抑制疗法相关的副作用的发生率或严重性的方法，包括向需要FGFR4抑制疗法的个体施用包含治疗有效量的胆汁酸螯合剂和治疗有效量的FGFR4抑制剂、优选选择性FGFR4抑制剂的组合。在另一方面，本专利技术涉及一种治疗方案，其包括同时或依次施用胆汁酸螯合剂和FGFR4抑制剂。附图说明图1显示了同时或依次接受FGFR4抑制剂(N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺，化合物A，缩写为CpdA)和胆汁酸螯合剂(消胆胺，缩写为CHO)的狗血清中ALT(丙氨酸氨基转移酶)水平的变化。图2显示了同时或依次接受FGFR4抑制剂(化合物A，缩写为CpdA)和消胆胺(缩写为CHO)的狗血清中miRNA122水平的变化。专利技术详述本专利技术涉及包含FGFR4抑制剂、优选选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合。在本说明书中，“药物组合”是指非固定组合。术语“非固定组合”是指活性成分，例如，FGFR4抑制剂(或选择性FGFR4抑制剂)和胆汁酸螯合剂，均作为单独的实体同时或依次施用给患者而没有特定的时间限制，其中这样的给药在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。在下文中，“本专利技术的药物组合”是指包含FGFR4抑制剂、优选选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合。在一个具体实施方案中，本专利技术的药物组合是指任选为柠檬酸盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺和消胆胺。如本文所用，术语“活性成分”独立地指每个组合伴侣，即FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂。如本文所用，术语“FGFR4”是指成纤维细胞生长因子受体4，也称为CD334、JTK2、TKF。FGFR4抑制疗法是指包含使用FGFR4抑制剂的疗法。在一个实施方案中，FGFR4抑制疗法用于治疗癌症。优选地，FGFR4抑制疗法用于治疗肝癌，包括HCC。如本文所用，FGFR4抑制剂是抑制FGFR4的化合物。优选地，FRFR4抑制剂是选择性FGFR4抑制剂，并且例如是与FGFR1、FGFR2和FGFR3相比选择性地抑制FGFR4的化合物。FGFR4抑制剂可以是小分子或大分子。本专利技术的FGFR4抑制剂优选为小分子。涉及FGFR4阻断抗体的疗法已描述于例如以下专利申请中：WO2009/009173、WO2007/136893、WO2012/138975、WO2010/026291、WO2008/052798、WO2010/004204、WO2014/105849、WO2014/165287和WO2016/023894。WO2014/144737、WO2014/145909、WO2014/011900、WO2015/057963、WO2015/057938、WO2015/030021、WO2015/107171、WO2015/059668、WO2016/064960、WO2016/134320、WO2016/134314、WO2016/134294还描述了低分子量FGFR4抑制剂。在一个实施方案中，用于本专利技术组合的FGFR4抑制剂是如下任一专利申请中描述的任何FGFR4抑制剂：WO2009/009173、WO2007/136893、WO2012/138975、WO2010/026291、WO2008/052798、WO2010/004204、WO2014/105849、WO2014/165287、WO2016/023894、WO2014/144737、WO2014/145909、WO2014/011900、WO2015/057963、WO2015/057938、WO2015/030021、WO2015/107171、WO2015/059668、WO2016/064960、WO2016/134320、WO2016/134314和WO2016/134294。在一个实施方案中，用于本专利技术组合的FGFR4抑制剂是WO2014/144737、WO2014/145909、WO2014/011900、WO2015/057963、WO2015/057938、WO2015/030021、WO2015/107171、WO2015/059668、WO2016/064960、WO2016/134320、WO2016/134314、WO2016/134294中描述的游离形式或可药用盐形式的任何FGFR4抑制剂。在一个实施方案中，用于本专利技术组合的FGFR4抑制剂是WO2015059668中定义的游离形式或可药用盐形式的化合物。因此，在一个实施方案中，用于本专利技术的药物组合的FGFR4抑制剂是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.02 US 62/416,2221.包含选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合。2.包含FGFR4抑制剂的药物组合，所述FGFR4抑制剂为游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物其中V选自CH2、O、CH(OH)；W选自CH2、CH2CH2、键；X是C(RX)或N；Y是C(RY)或N；Z是CH或N；其中当X是N时，Y和Z不是N；其中当Y是N时，X和Z不是N；其中当Z是N时，X和Y不是N；RX选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；RY选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选地被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；或者RX和RY与它们所连接的环一起形成任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的双环芳族环系，该环系任选地被C1-C3烷基取代；RY1是氢并且RY2选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选地被羟基取代的卤代C1-C6烷基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选地被羟基C1-C3烷基取代的双环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；或者RY1和RY2与它们所连接的N原子一起形成可含有一个O原子的饱和或不饱和非芳族6元杂环，该环可被RY5取代一次或两次；RY3选自奎宁环基、包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环、或5或6元芳香族杂环，所述饱和的或芳香族杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；RY4是包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环，该环任选地被C1-C3烷基取代；RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，或者连接在同一碳原子上的两个RY5与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元饱和杂环，该环被C1-C3烷基取代一次或一次以上；RY6和RY7与它们所连接的碳原子一起形成包含一个选自N、O或S的杂原子的6元饱和或不饱和非芳族杂环；R1选自氢；卤素；C1-C3烷基；卤代C1-C3烷基；羟基C1-C3烷基；C3-C6环烷基；CH2NR2R3；CH(CH3)NR2R3；C1-C3烷氧基C1-C3烷基；CH2CO2H；C(O)H；C1-C3烷氧基；包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和杂环或芳香族杂环，该环任选地被独立地选自下列的基团取代一次或一次以上：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氧杂环丁烷基或氧代；R2选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；R3选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；或者R2和R3与它们所连接的N原子一起形成任选地包含一个选自N、N-氧化物、O或S的另外杂原子的饱和的5或6元环，该环可以被R4取代一次或一次以上；R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；或者连接在同一碳原子上的两个R4与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元非芳族杂环；或者连接在同一环原子上的两个R4形成氧代基团；R5选自氢或C1-C3烷基。3.根据权利要求1或2的药物组合，其中的FGFR4抑制剂是游离形式或可药用盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。4.根据权利要求1至3任意一项的药物组合，其中的FGFR4抑制剂是柠檬酸盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。5.根据前述权利要求任意一项的药物组合，其中的胆汁酸螯合剂选自消胆胺、考来维仑、盐酸考来维仑、考来替泊或selevamer，优选其中的胆汁酸螯合剂是消胆胺。6.用作药物的根据权利要求1至5任意一项的药物组合。7.根据权利要求6的药物组合，用于治疗癌症，特别是肝癌。8.根据权利要求1至5任意一项的药物组合，用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用，其中的副作用不包括腹泻。9.根据权利要求1至5任意一项的药物组合，用于减少或预防接受FGFR4抑制疗法的个体的血清、血浆或血液中肝酶的升高。10.用于权利要求8或9所述用途的药物组合，其中的FGFR4抑制疗法是施用权利要求2所述的FGFR4抑制剂或施用N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。11.用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用的胆汁酸螯合剂，其中的副作用不包括腹泻。12.用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用的胆汁酸螯合剂，其中的副作用包括接受FGFR4抑制疗法的个体的血清、血浆或血液中肝酶的升高，任选其中的FGFR4抑制疗法是用于治疗肝癌。13.用于权利要求11或...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·费尔赫斯特，D·格劳斯波塔，J·金亚姆阿库达，A·J·马尔，L·曼尼蒂，A·魏斯，A·沃尔夫，K·乌尔施，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH