以人血清白蛋白为载体的金（III）金属复合物的合成方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种以人血清白蛋白为载体的金（III）金属复合物的合成方法与应用，该金（III）金属复合物的合成方法为：将5‑甲基水杨醛溶于甲醇溶解后，加入氨基硫脲混合均匀，得到混合溶液，将混合溶液回流、过滤，滤饼用甲醇洗涤2‑3次，得到配体；取配体溶于甲醇后，加入Na[AuCl4]·2H2O，室温搅拌12 h，过滤，得黄绿色固体，黄绿色固体用正己烷洗涤2‑3次，真空干燥，再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体即为金属配合物；取人血清白蛋白溶液与金属配合物溶液混合装入样品管中充分混匀，4℃静置过夜后，制得以人血清白蛋白为载体的金（III）金属复合物。该金属复合物，将金属复合物靶向癌瘤区，能够有效降低金属配合物的毒副作用，提高抗肿瘤效率。

SYNTHESIS AND APPLICATION OF GOLD (III) METAL COMPLEX WITH HUMAN SERUM ALBUMIN AS CARRIER

The invention discloses a synthesis method and application of gold (III) metal complex with human serum albumin as carrier. The gold (III) metal complex is prepared by dissolving 5 methylsalicylaldehyde in methanol, adding thiosemicarbazone to mix evenly, obtaining mixed solution, refluxing and filtering the mixed solution, washing the cake with methanol for 2 3 times, and obtaining ligand. After dissolving in methanol, adding Na[AuCl4] 2H_2O, stirring at room temperature for 12 hours, filtering, yellow-green solid was obtained. Yellow-green solid was washed with n-hexane for 2_ 3 times, vacuum dried, recrystallized with dichloromethane and n-hexane to form black crystal, which was metal complex. Human serum albumin solution and metal complex solution were mixed into sample tube and then prepared after staying overnight at 4 C. Gold (III) metal complexes with human serum albumin as carriers. The metal complex, targeting the metal complex to the cancer area, can effectively reduce the toxicity and side effects of the metal complex, and improve the anti-cancer efficiency.

【技术实现步骤摘要】
以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法与应用
本专利技术涉及抗肿瘤药物
，具体是一种以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法与应用。
技术介绍
金属配合物的抗肿瘤生物活性研究起始于20世纪60年代，起初源于铂配合物的良好抗肿瘤活性，这一研究发现引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视。近年来，人们大量地合成有机金属配合物，其中就有研究发现金配合物具有很好的抗肿瘤活性，而且相对于铂配合物，其毒性相对较低。缩氨基硫脲是一种具有很好抗肿瘤活性的小分子有机配体，作为抗肿瘤化合物的研究已有半个多世纪的历史，主要机制包括直接诱导DNA损伤和抑制拓扑异构酶Ⅱ。但金属配合物缺乏靶向性，难以在肿瘤组织积聚，严重限制其在抗肿瘤方面的应用。人血清白蛋白(HSA)作为载药方式之一是使药物和白蛋白载体间产生分子链接形成白蛋白化药物，即化学偶联的白蛋白载药，提高抗癌药物的靶向性是金属配合物毒性的有效途径，5-甲基水杨醛缩氨基硫脲配体与金(III)形成的有机金属配合物作为小分子能与人血白蛋白的IB亚域或IIA子域结合，形成稳定的白蛋白-金属复合物。以白蛋白作为载体，将金属配合物靶向癌瘤区，能够有效降低金属配合物的毒副作用，提高抗肿瘤效率。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法与应用。该金(III)金属复合物以白蛋白作为载体，将金属复合物靶向癌瘤区，能够有效降低金属配合物的毒副作用，提高抗肿瘤效率。实现本专利技术目的的技术方案是：一种以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法，包括如下步骤：1)将5-甲基水杨醛溶于甲醇，溶解后，加入氨基硫脲混合均匀，得到混合溶液，将混合溶液回流、过滤，滤饼用甲醇洗涤2-3次，得到配体；2)取步骤1)制得的配体溶于甲醇后，加入Na[AuCl4]·2H2O，室温搅拌12h，过滤，得黄绿色固体，黄绿色固体用正己烷洗涤2-3次，真空干燥，再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体，即为金(III)金属配合物；3)取人血清白蛋白溶液与步骤2)制得的金属配合物溶液混合装入样品管中，用移液枪充分混匀，4℃静置过夜后，制得目标人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物。步骤1)中，所述的氨基硫脲，为3-氨基硫脲、4，4-二甲基-氨基硫脲、3-(4-甲基哌啶)-氨基硫脲、3-环己亚胺-氨基硫脲、4-苯基-氨基硫脲中的一种。步骤1)中，所述的5-甲基水杨醛与氨基硫脲的物质的量之比为1：1，5-甲基水杨醛与甲醇的物质的量之比为3：500。步骤1)中，所述的回流，回流温度为65℃，回流时间为4h。步骤2)中，所述的金(III)金属配合物的结构式如下C1-C5所示：上述式C1-C5所示金(III)金属配合物的合成路线为步骤2)中，所述的配体与Na[AuCl4]·2H2O的物质的量之比为1：1，配体与甲醇的物质的量之比为1：2500。步骤3)中，所述的金(III)金属配合物溶液与人血清白蛋白溶液的体积比为1：1。所述的人血清白蛋白溶液、金(III)金属配合物溶液的物质的量浓度均为3mmol/L。本专利技术提供的一种以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法与应用，以人血清白蛋白作为金(III)金属配合物的载体，使药物和白蛋白载体间产生分子链接形成白蛋白化药物，即化学偶联的白蛋白载药，提高抗癌药物的靶向性是金属配合物毒性的有效途径，5-甲基水杨醛缩氨基硫脲配体与金(III)形成的有机金属配合物作为小分子能与人血白蛋白的His242，Lys199亚域结合，形成稳定的白蛋白-金属复合物。以白蛋白作为载体，将金属复合物靶向癌瘤区，能够有效降低金属配合物的毒副作用，提高抗肿瘤效率。附图说明图1为实施例1合成的C1金属配合物的单晶结构图；图2为实施例2合成的C2金属配合物的单晶结构图；图3为实施例3合成的C3金属配合物的单晶结构图；图4为实施例4合成的C4金属配合物的单晶结构图；图5为实施例5合成的C5金属配合物的单晶结构图。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术做进一步阐述，但不是对本专利技术的限定。实施例1：C1金属配合物的合成方法为：1)将408mg(3mmol)5-甲基水杨醛溶于20ml甲醇，溶解后，加入273mg(3mmol)3-氨基硫脲混合均匀，得到混合溶液，将混合溶液在65℃下回流4h、过滤，滤饼用甲醇洗涤2-3次，得配体1；Yield:0.62g,98.8％,whitesolid；Rf＝0.314(Petroleumether:EtOAc＝2:1).m.p.123-125℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H,OH),9.60(s,1H,NH),8.33(s,1H,NCH),8.10,7.90(2s,2H,NH2),7.74(s,1H),7.01(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),2.20(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ177.59,154.25,139.74,131.70,127.80,126.67,119.87,115.89,20.00.ESI+m/z:calcdforC9H10N3OS，208[M-H]-。2)取步骤1)制得的20.1mg(0.1mmol)配体1溶于10ml甲醇后，加入39.7mg(0.1mmol)Na[AuCl4]·2H2O，室温搅拌12h，过滤，得黄绿色固体，黄绿色固体用正己烷洗涤2-3次，真空干燥，再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体，即为金属配合物C1，其单晶结构如图1所示。Yield:0.032g,73.05％,IR,cm-1:IR,cm-1:3434(s,amide),2916(m,aromatichydrogen),1613(s),1522(s,-C＝C-),1383(s),1262(s,thioamide),1183(s),823(s),741(s,ph-H).ESI+m/z:calcdforC9H10AuClN3OS,439[M+H]+。实施例2：C2金属配合物的合成方法为：1)将408mg(3mmol)5-甲基水杨醛溶于20ml甲醇，溶解后，加入357mg(3mmol)4,4-二甲基-氨基硫脲混合均匀，得到混合溶液，将混合溶液在65℃下回流4h、过滤，滤饼用甲醇洗涤2-3次，得配体2；Yield:0.59g,82.98％,whitesolid；Rf＝0.414(Petroleumether:EtOAc＝2:1).m.p.128-130℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H,OH),11.21(s,1H,NH),8.45(s,1H,NCH),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.07(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),3.29(s,6H),2.24(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ179.19,154.91,146.31,131.33,129.99,127.46,118.01,116.32,40.97,19.87.C11H14N3OS236[M-H]-。2)取步骤1)制得的23.7mg本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将5‑甲基水杨醛溶于甲醇，溶解后，加入氨基硫脲混合均匀，得到混合溶液，将混合溶液回流、过滤，滤饼用甲醇洗涤2‑3次，得到配体；2)取步骤1)制得的配体溶于甲醇后，加入Na[AuCl4]·2H2O，室温搅拌12h，过滤，得黄绿色固体，黄绿色固体用正己烷洗涤2‑3次，真空干燥，再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体，即为金(III)金属配合物；3)取人血清白蛋白溶液与步骤2)制得的金属配合物溶液混合装入样品管中，用移液枪充分混匀，4℃静置过夜后，制得目标人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物。

【技术特征摘要】
1.以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将5-甲基水杨醛溶于甲醇，溶解后，加入氨基硫脲混合均匀，得到混合溶液，将混合溶液回流、过滤，滤饼用甲醇洗涤2-3次，得到配体；2)取步骤1)制得的配体溶于甲醇后，加入Na[AuCl4]·2H2O，室温搅拌12h，过滤，得黄绿色固体，黄绿色固体用正己烷洗涤2-3次，真空干燥，再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体，即为金(III)金属配合物；3)取人血清白蛋白溶液与步骤2)制得的金属配合物溶液混合装入样品管中，用移液枪充分混匀，4℃静置过夜后，制得目标人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物。2.根据权利要求1所述的以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述的氨基硫脲，为3-氨基硫脲、4，4-二甲基-氨基硫脲、3-(4-甲基哌啶)-氨基硫脲、3-环己亚胺-氨基硫脲、4-苯基-氨基硫脲中的一种。3.根据权利要求1所述的以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述的5-甲基水杨醛与氨基硫脲的物质的量之比为1：1，5-甲基水杨醛与甲醇的物质的量之比为3：500。4.根据权利要求1所述的以人血清...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨峰，张琚政，赵蕾，梁宏，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45