三唑吡啶化合物及其应用制造技术

提供式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其已显示可用于治疗PRC2介导的疾病或病症：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三唑吡啶化合物及其应用
本专利技术涉及三唑并吡啶化合物，包含这些化合物的组合物，以及它们用于治疗多梳蛋白抑制复合物2(PRC2)介导的疾病或病症的用途。
技术介绍
多梳组(PcG)蛋白是在许多人类癌症中失调的染色质修饰酶。多梳蛋白抑制复合物2(PRC2)包括SUZ12(zeste12的抑制子)、EED(胚胎外胚层发育)和催化亚基EZH2(zeste同源物2的增强子)，通过在靶基因的启动子区域和周围甲基化核心组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me3)来抑制基因。PRC2是参与基因转录的表观遗传调控的细胞机制的关键组成部分，并且在发育、组织分化和再生中起关键作用。虽然EZH2是催化亚基，但对于其甲基转移酶活性PRC2至少需要EED和SUZ12。EED、SUZ12和EZH2在许多癌症中过表达，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌等。在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)患者中已经发现EZH2激活突变。DLBCL中与辅因子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争的化合物对PRC2甲基转移酶活性的抑制逆转H3K27甲基化，重新激活靶基因的表达，抑制肿瘤生长/增殖。因此，PRC2为DLBCL和其他癌症提供了药理靶点。特别是，需要抑制PRC2活性的小分子。
技术实现思路
本专利技术提供式(IA)的化合物:其中A、R6、R7和R8如本文所定义，包括立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型或其溶剂化物，它们可用于治疗PRC2介导的疾病或病症。本专利技术还提供了制备本专利技术化合物的方法和中间体。本专利技术还提供药物组合物，其包括至少一种本专利技术的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物可进一步包括至少一种附加治疗剂。特别感兴趣的是选自其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐剂)、止痛剂、细胞保护剂及其组合的附加治疗剂。本专利技术的化合物可用于治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症。本专利技术的化合物可用于治疗。本专利技术的化合物可用于制造用于治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的药物。本专利技术提供一种治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一治疗剂，可选有第二治疗剂，其中所述第一治疗剂是本专利技术化合物，所述第二治疗剂是其他类型的治疗剂。EED和/或PRC2介导的疾病或病症的示例包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌瘤、肝细胞癌、前列腺癌，乳腺癌、胆管癌和胆囊癌、膀胱癌、脑肿瘤包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤和星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤，如横纹肌肉瘤(RMS)、卡波济肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤和尤因肉瘤。本专利技术提供一种治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一治疗剂，可选有第二治疗剂，其中所述第一治疗剂是EED抑制剂，所述第二治疗剂是其他类型的治疗剂，其中所述疾病或病症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、胃癌、恶性横纹肌瘤和肝细胞癌。本专利技术的化合物可以单独使用，与本专利技术的其他化合物结合，或者与一种或多种、优选一至两种其他试剂同时或顺序组合使用。从下面的详细说明书和权利要求中，本专利技术的其他特征和优点将显而易见。专利技术详述I.化合物在第一方面，本专利技术特别提供一种式(IA)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是W独立地是N或CR4；Y独立地是N或CR3；Z独立地是N或CR1；R1独立地是H、卤素或NH2；R2独立地是H、OCH3或卤素；R3独立地是H或卤素；R4独立地是H、卤素、CH3或OCH3；R5独立地是H、卤素、CH3、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2或OCF3；R6和R7独立地选自：H和卤素；R8独立地选自：卤素、苯基以及包含碳原子和选自N、NRa、O和S(O)p的1-4个杂原子的5至6元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基被0-3R8A取代；各R8A独立地选自：卤素、CN、OH、-(O)m-(被0-1个R8B取代的C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、R8C、-OR8C、-C(＝O)R8D、NR8ER8F、-C(C1-C4烷基)＝N(C1-C4烷氧基)、-C(＝O)NR8ER8F、-NHC(＝O)R8D、-NHC(＝O)NR8ER8F、-S(＝O)R8D、-S(＝O)2R8D、-S(＝O)2NR8ER8F、-NHS(＝O)2R8D、-NR8E(S(＝O)2(C1-C4烷基))和-CR8CR8ER8G；R8B独立地选自：CN、OH、NReRf、C1-C4烷氧基、-C(＝O)NReRf、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-N(→O)(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)和包括碳原子和1-2个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述杂环烷基被0-2个Rc取代；各R8C独立地选自：C3-C6环烷基、苯基和包含碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的4至7元杂环，其中各部分被0-2个Rc取代；各R8D独立地选自：C1-C4烷基和R8C；R8E和R8G在每次出现时独立地选自：H和C1-C4烷基；各R8F独立地选自：H和被0-1个Rd取代的C1-C4烷基；各Ra独立地选自：H、→O、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、C3-C6环烷基、苄基和包括碳原子和1-2个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的4至6元杂环烷基；Rb独立地选自：卤素、OH、C1-C4烷氧基和各Rc独立地选自：＝O、卤素、OH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；Rd独立地选自：OH和NReRf；Re和Rf在每次出现时独立地选自：H和C1-C4烷基；Rg独立地选自：H、C1-C4烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)和-CO2(C1-C4烷基)；各p独立地选自0、1和2；以及m独立地选自0或1；在第二方面，本专利技术包括在第一方面范围内的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐；其中：各R8A独立地选自：卤素、CN、OH、-(O)m-(被0-1个R8B取代的C1-C6烷基)、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、R8C、-C(＝O)R8D、NR8ER8F、-C(＝O)NR8ER8F、-NHC(＝O)R8D、-NHC(＝O)NR8ER8F、-S(＝O)R8D、-S(＝O)2R8D、-S(＝O)2NHR8F、-NHS(＝O)2R8D、-NR8E(S(＝O)2(C1-C4烷基))、-O-C3-C6环烷基,和和各Ra独立地选自：H、→O、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、C3-C6环烷基、苄基、在第三方面，本专利技术包括在第一或第二方面范围内的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐；其中：R1独立地是H、F或Cl本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(IA)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.20 CN PCT/CN2016/0863921.式(IA)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是W独立地是N或CR4；Y独立地是N或CR3；Z独立地是N或CR1；R1独立地是H、卤素或NH2；R2独立地是H、OCH3或卤素；R3独立地是H或卤素；R4独立地是H、卤素、CH3或OCH3；R5独立地是H、卤素、CH3、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2或OCF3；R6和R7独立地选自：H和卤素；R8独立地选自：卤素、苯基以及包含碳原子和选自N、NRa、O和S(O)p的1-4个杂原子的5至6元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基被0-4个R8A取代；各R8A独立地选自：卤素、CN、OH、-(O)m-(被0-1个R8B取代的C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、R8C、-OR8C、-C(＝O)R8D、NR8ER8F、-C(C1-C4烷基)＝N(C1-C4烷氧基)、-C(＝O)NR8ER8F、-NHC(＝O)R8D、-NHC(＝O)NR8ER8F、-S(＝O)R8D、-S(＝O)2R8D、-S(＝O)2NR8ER8F、-NHS(＝O)2R8D、-NR8E(S(＝O)2(C1-C4烷基))和-CR8CR8ER8G；R8B独立地选自：CN、OH、NReRf、C1-C4烷氧基、-C(＝O)NReRf、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-N(→O)(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)和包括碳原子和1-2个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述杂环烷基被0-2个Rc取代；各R8C独立地选自：C3-C6环烷基、苯基和包含碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的4至7元杂环，其中各部分被0-2个Rc取代；各R8D独立地选自：C1-C4烷基和R8C；R8E和R8G在每次出现时独立地选自：H和C1-C4烷基；各R8F独立地选自：H和被0-1个Rd取代的C1-C4烷基；各Ra独立地选自：H、→O、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、C3-C6环烷基、苄基和包括碳原子和1-2个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的4至6元杂环烷基；Rb独立地选自：卤素、OH、C1-C4烷氧基和各Rc独立地选自：＝O、卤素、OH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；Rd独立地选自：OH和NReRf；Re和Rf在每次出现时独立地选自：H和C1-C4烷基；Rg独立地选自：H、C1-C4烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)和-CO2(C1-C4烷基)；各p独立地选自0、1和2；以及m独立地选自0或1。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：各R8A独立地选自：卤素、CN、OH、-(O)m-(被0-1个R8B取代的C1-C6烷基)、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、R8C、-C(＝O)R8D、NR8ER8F、-C(＝O)NR8ER8F、-NHC(＝O)R8D、-NHC(＝O)NR8ER8F、-S(＝O)R8D、-S(＝O)2R8D、-S(＝O)2NHR8F、-NHS(＝O)2R8D、-NR8E(S(＝O)2(C1-C4烷基))、-O-C3-C6环烷基,和和各Ra独立地选自：H、→O、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、C3-C6环烷基、苄基、3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1独立地是H、F或Cl；R2独立地是H、OCH3或F；R3独立地是H或F；R4独立地是H、F、CH3或OCH3；R5独立地是H、F、CH3、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2或OCF3；R6和R7独立地选自：H和F；且Ra独立地选自：H、被0-1个Rb取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R6和R7是H；R8独立地选自：苯基以及包含碳原子和选自N和NRa的1-2个杂原子的6元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基被0-3个R8A取代。5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R8独立地选自：6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R8独立地选自：7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R8独立地选自：各R8独立地选自：卤素、CN、OH、-(O)m-(被0-1个R8B取代的C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈浩文，富兴年，顾祥巨，黄颖，李玲，米沅，琦费，M·森齐克，孙永丰，王龙，郁征天，张海龙，张继跃，张曼，张琼，赵克浩，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH