VEGFR抑制剂治疗肿瘤的方法技术

技术编号:21382175 阅读:87 留言:0更新日期:2019-06-19 02:26
本发明专利技术涉及VEGFR抑制剂治疗肿瘤的方法。具体而言,本发明专利技术涉及VEGFR抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途,所述VEGFR抑制剂选自他菲替尼、康尼替尼、阿帕替尼等VEGFR‑2抑制剂。

Treatment of Tumors with Inhibitors of Vascular Growth Factor R

The present invention relates to a method for treating tumors by using an inhibitor of vascular endothelial growth factor R. Specifically, the present invention relates to the use of a VEGFR inhibitor in the preparation of a drug for cancer treatment, which is selected from a variety of inhibitors such as tafitinib, conitinib and apatinib.

【技术实现步骤摘要】
VEGFR抑制剂治疗肿瘤的方法
本专利技术涉及VEGFR抑制剂治疗肿瘤的方法。
技术介绍
近年来,癌症治疗取得了显著的进展,抑制肿瘤血管生成和癌细胞生长内在驱动因子的分子靶向疗法,以及增强患者抗肿瘤免疫力的免疫调节疗法相继获得监管机构的批准。酶氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具极其重要的作用,是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。WO2005000232A公开的小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼(Apatinib)具备高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,阻断下游信号转导,抑制肿瘤新生血管的生成,最终达到治疗肿瘤的目的,阿帕替尼的结构式如式(I)所示。CN101676267A公开了阿帕替尼的一系列盐,例如甲磺酸盐、盐酸盐、马来酸盐等。目前市售的阿帕替尼为阿帕替尼甲磺酸盐,每日口服一次,一次剂量为850mg。程序化死亡分子-1(PD-1)的单克隆抗体,它通过阻断PD-L1/PD-1之间结合,最大限度地提高患者自身对肿瘤的免疫系统反应,从而达到对肿瘤细胞进行杀伤的目的。目前有多家跨国制药公司在研发针对PD-1/PD-L1信号通路的单克隆抗体,其中已经上市的药物有Nivolumab和Pembrolizumab,给药频率为两周一次或三周一次。本专利技术提供的抗PD-1抗体,WO2017054646A公开了该抗体的序列和制备方法,该抗PD-1抗体已处于临床Ⅲ期,安全性良好,已报到的临床研究结果已经显示出其具有一定的抗肿瘤作用(JournalofClinicalOncology[J].35(2017):e15572-e15572)。吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase,IDO)是一种含铁血红素单体蛋白,IDO抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景,专利申请PCT/CN2016/079054(申请日2016.04.12,公开号WO2016169421A1)中提供了一种结构新型的高效低毒的选择性IDO抑制剂化合物,具有优异的效果和作用,特别是优异的药代吸收活性,其化学名为(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇,结构如下式(I)所示目前已有抗PD-1抗体联合VEGFR抑制剂联合治疗癌症的临床研究正在开展中,例如CN106963948A公开了抗PD-1抗体和阿帕替尼联合治疗结肠癌的用途;CN105960415A公开了一种抗PD-1抗体与阿昔替尼联用治疗肾细胞癌的用途;WO2016141218A公开了一种抗PD-1抗体与乐伐替尼联用治疗甲状腺癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、恶性胶质瘤和黑色素瘤等的用途。但是还需要进一步优化联合治疗方案,以期进一步改善临床获益及安全性。
技术实现思路
本专利技术提供一种给予患者有效量的VEGFR抑制剂治疗肿瘤的给药方法,给药频率低于一天一次。在本专利技术的一个实施方案中,其中VEGFR抑制剂的给药频率为两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、每周给药三天一天一次、每周给药四天一天一次、每周给药五天一天一次或给药两周停药一周。在本专利技术的一个实施方案中,其中VEGFR抑制剂的给药剂量选自100-800mg,优选自100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg。在本专利技术的一个实施方案中,其中所述VEGFR抑制剂是VEGFR-2抑制剂。在本专利技术的一个实施方案中,其中所述VEGFR-2抑制剂选自:PAN-90806、Foretinib、他菲替尼(Tafetinib)、康尼替尼(Kanitinib)、阿帕替尼(Apatinib)、Tanibirumab、安罗替尼(Anlotinib)、德立替尼(Lucitanib)、Vatalanib、西地尼布(Cediranib)、西奥罗尼(Chiauranib)、多韦替尼(Dovitinib)、多纳非尼(Donafenib)、法米替尼(Famitinib)、Sitravatinib、特拉替尼(Telatinib)、L-21649、TAS-115、卡博替尼(Cabozantinib)、噻尔非尼(Thiophenib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、布立尼布(Brivanib)、索凡替尼(Sulfatinib)、Ramucirumab、Glesatinib、尼达尼布(Nintedanib)、普喹替尼(Puquitinib)、阿西替尼(Axitinib)、EDP317、索拉非尼(Sorafenib)、麦他替尼(Metatinib)、Tivozanib、瑞戈非尼(Regorafenib)、Midostaurin、培唑帕尼(Pazopanib)、HLX-06、Altiratinib、宁格替尼(Ningetinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、AL-8326、Rebastinib或以上药物的可药用盐。在本专利技术的一个实施方案中,其中所述阿帕替尼可药用盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、二氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、以及磷酸盐。在本专利技术的一个实施方案中,上述VEGFR抑制剂还可以和免疫治疗剂联合给药。在本专利技术的一个实施方案中,上述免疫治疗剂选自针对以下靶点的治疗剂:PD-1、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1或其任何组合。在本专利技术的一个优选实施方案中,上述VEGFR抑制剂和抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合给药。在本专利技术的一个实施方案中,其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段给药频率为一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、两周一次。在本专利技术的一个实施方案中,其中所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量选自1-10mg/kg,优选自1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg,最优选3mg/kg。在本专利技术的一个实施方案中,其中所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量选自50-600mg,优选自60mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、400mg、600mg,最优选200mg。在本专利技术的本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种肿瘤的治疗方法,其特征在于给予患者有效量的VEGFR抑制剂,给药频率低于一天一次。

【技术特征摘要】
2017.12.11 CN 201711308053X;2018.03.14 CN 201810201.一种肿瘤的治疗方法,其特征在于给予患者有效量的VEGFR抑制剂,给药频率低于一天一次。2.权利要求1所述的方法,其中VEGFR抑制剂的给药频率为两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、每周给药三天一天一次、每周给药四天一天一次、每周给药五天一天一次或给药两周停药一周。3.权利要求2所述的方法,其中VEGFR抑制剂的给药剂量选自100-800mg,优选自100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg。4.权利要求3所述的方法,其中所述VEGFR抑制剂是VEGFR-2抑制剂。5.权利要求4所述的方法,其中所述VEGFR-2抑制剂选自:PAN-90806、Foretinib、他菲替尼(Tafetinib)、康尼替尼(Kanitinib)、阿帕替尼(Apatinib)、Tanibirumab、安罗替尼(Anlotinib)、德立替尼(Lucitanib)、Vatalanib、西地尼布(Cediranib)、西奥罗尼(Chiauranib)、多韦替尼(Dovitinib)、多纳非尼(Donafenib)、法米替尼(Famitinib)、Sitravatinib、特拉替尼(Telatinib)、L-21649、TAS-115、卡博替尼(Cabozantinib)、噻尔非尼(Thiophenib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、布立尼布(Brivanib)、索凡替尼(Sulfatinib)、Ramucirumab、Glesatinib、尼达尼布(Nintedanib)、普喹替尼(Puquitinib)、阿西替尼(Axitinib)、EDP317、索拉非尼(Sorafenib)、麦他替尼(Metatinib)、Tivozanib、瑞戈非尼(Regorafenib)、Midostaurin、培唑帕尼(Pazopanib)、HLX-06、Altiratinib、宁格替尼(Ningetinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、AL-8326、Rebastinib或以上药物的可药用盐。6.权利要求5所述的方法,其中所述阿帕替尼可药用盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、二氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、以及磷酸盐。7.根据权利要求1-6任一项所述的方法,其特征在于还和抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合给药。8.根据权利要求7所述的方法,其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段给药频率为一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、两周一次。9.根据权利要求8所述的方法,其中所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量选自1-10mg/kg,优选自1mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg,最优选3mg/kg。10.根据权利要求8所述的方法,其中所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量选自50-600mg,优选自60mg、100mg、200mg、400mg、600mg,最优选200mg。11.根据权利要求8所述的方法,其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自AMP-224、GL...

【专利技术属性】
技术研发人员:蒋家骅杨昌永张连山孙飘扬
申请(专利权)人:江苏恒瑞医药股份有限公司苏州盛迪亚生物医药有限公司
类型:发明
国别省市:江苏,32

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