一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法。现有的一种IMPD的合成方法，整条合成路线较长，总收率较低。本发明专利技术包括下列步骤：以(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮为原料，经羟基化得到(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑羟基苯基)甲酮，使用羰基还原剂反应获得4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯酚，以TBDMS等保护基保护酚羟基，采用较为稳定安全的格氏试剂i‑PrMgCl·LiCl进行碘代芳环的金属化，甲苷还原步骤采用刘易斯酸催化剂进行，最后经淬灭得到依帕列净有关物质IMPD。本发明专利技术的合成方法具有原料来源丰富、反应简捷高效、反应条件较温和、总收率较高、低成本等优点。

A Method for the Synthesis of IMPD Related Substance of Epalexine

The invention discloses a synthesis method of ipalenine related substance IMPD. The synthetic route of IMPD is long and the total yield is low. The invention comprises the following steps: using (2 chloro 5 iodophenyl) (4 fluorophenyl) methyl ketone as raw material, hydroxylating to (2 chloro 5 iodophenyl) (4 hydroxhydroxyl phenyl) methyl ketone (2 chlorophenyl) methyl ketone via hydroxyl reductant reaction using carbonyl reductant reaction to obtain 4 (5 ioioiodine 2 chlorobenzyl) phenol phenol, protecting phenol hydroxyl hydroxyl by TBDMS, protecting phenol hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl by TBDgold aromatic ring The reduction of methyl glycoside was carried out with Lewis acid catalyst, and the related substance IMPD was obtained by quenching. The synthetic method of the invention has the advantages of abundant raw materials, simple and efficient reaction, mild reaction conditions, high overall yield and low cost.

【技术实现步骤摘要】
一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法
本专利技术涉及有机化合物的合成方法，特别是一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法。
技术介绍
依帕列净(empagliflozin，另译为恩格列净)，其结构式如S-1所示，其分子式为C23H27ClO7，CAS：864070-44-0，是由德国勃林格殷格翰制药公司和美国礼来公司合作研发，是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。2014年5月获得欧洲药品管理局上市批准，2014年8月获得美国食品药品管理局(FDA)上市批准，2014年12月获得日本厚生省上市批准，国内尚未有生产厂家获准上市。根据参考文献1：郝文静,张涛,黄华,等.HPLC法测定恩格列净片的有关物质([J].药物分析杂志,2016(5):902-910.)、参考文献2：韩继永,赵砚荣,周学敏.HPLC法测定恩格列净有关物质的方法学验证([J].南京医科大学学报,2017(1):121-125.)的报道，依帕列净原料药和制剂中存在多个有关物质，其中杂质IMPD的结构如S-2所示，分子式为C19H21ClO6，MW＝380.82；CAS：864070-37-1，推测可能来源于甲苷中间体还原过程中酸性条件下的脱四氢呋喃片段副反应。在对原料药和制剂进行质量研究时，需要使用杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到的产品符合药用要求，继而能够用于制备安全有效的药物制剂。因此，快捷地得到药物杂质对照品对开展药物质量研究具有重要的意义。此外，根据参考文献3：Xu,G.,Lv,B.,Roberge,J.Y.,Xu,B.,Du,J.,&Dong,J.,etal.Design,synthesis,andbiologicalevaluationofdeuteratedc-arylglycosideaspotentandlong-actingrenalsodium-dependentglucosecotransporter2(SGLT2)inhibitorforthetreatmentoftype2diabetes[J].(JournalofMedicinalChemistry,2014,57(4):1236-51.)报道，该化合物还是依帕列净以及同类药物达格列净在体内代谢的产物；参考文献3中公开了一种IMPD的合成方法，以2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料，酰氯化后经Friedel-Crafts酰基化反应与苯甲醚反应，得到的二苯甲酮中间体还原羰基后再脱去甲基，利用TBDMS保护酚羟基后，与n-BuLi发生锂化反应，再与TMS保护的葡萄糖酸内酯缩合，酸性条件下脱去TMS和TBDMS保护基，最后经三氟化硼乙醚催化利用三乙基硅烷还原得到目标产物。该方法主要缺陷在于：1.脱甲基步骤需要使用强酸性的BBr3，条件苛刻，单步反应收率低；2.溴代芳环的金属化必须使用正丁基锂，需要深冷条件且试剂危险性较大；3.整条合成路线较长，总收率较低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料来源丰富、反应简捷高效、反应条件较温和、总收率较高、低成本的依帕列净有关物质IMPD的合成方法。为此，本专利技术采用的技术方案为：一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法，包括下列步骤：步骤1)，提供(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮；步骤2)，将(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮溶于第一惰性溶剂，在-10℃～10℃温度下加入第一还原剂后加入第一路易斯酸，加温回流反应，得到4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚；所述第一惰性溶剂，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述第一还原剂，选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种；所述第一路易斯酸，选自氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、五氯化铌、镧系元素之三氟甲磺酸盐中的一种或几种；步骤3)，将4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚、保护基试剂、缚酸剂和催化剂溶于第二惰性溶剂中，反应8-15小时，得到4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷；所述保护基试剂，选自叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种或几种；其中，三甲基氯硅烷相应的保护基是TMS、三乙基氯硅烷相应的保护基是TES、叔丁基二苯基氯硅烷相应的保护基是TBDPS、三异丙基氯硅烷相应的保护基是TIPDS；所述缚酸剂，选自咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的一种或几种；所述催化剂，选自N,N-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶(PPY)中的一种或几种；所述第二惰性溶剂，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；步骤4)，4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷、i-PrMgCl·LiCl和糖环片段在-30℃～0℃溶于第三惰性溶剂中，升温至0-20℃，反应1-3小时，加入醇类溶剂和酸性催化剂搅拌，调整反应溶液pH至1-4，反应得到甲苷中间体；所述糖环片段，选自2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯或其衍生物；所述第三惰性溶剂，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述醇类溶剂，选自甲醇、异丙醇中的一种或几种；所述酸性催化剂，选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢异丙醇溶液中的一种或几种；步骤5)，将甲苷中间体溶于第三惰性溶剂中，在0℃～15℃下加入第二路易斯酸和第二还原剂，反应0.5-3小时，经淬灭，得到依帕列净有关物质IMPD；所述第三惰性溶剂，选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；所述第二路易斯酸，选自氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯、五氯化铌、镧系元素之三氟甲磺酸盐中的一种或几种；所述第二还原剂，选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷、六甲基二硅氧烷中的一种或几种。作为优选，步骤2)中，第一惰性溶剂为四氢呋喃，第一还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，第一路易斯酸为氯化铝或三氟化硼乙醚络合物。作为优选，步骤3)中，所述保护基试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷；缚酸剂选自咪唑或N-甲基吗啉；催化剂选自N,N-二甲氨基吡啶；第二惰性溶剂选自四氢呋喃。作为优选，步骤4)中，调整反应溶液pH为1-3；糖环片段选自2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯；第三惰性溶剂选自四氢呋喃。作为优选，步骤5)中，所述第四惰性溶剂选自乙腈或乙腈与以下一种或几种的组合：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷。作为优选，步骤5)中，所述的第二路易斯酸选自氯化铝或三氟化硼乙醚络合物；第二还原剂选自三乙基硅烷或三异丙基硅烷。作为优选，步骤2)中，所述(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮、第一还原剂和第一路易斯酸的用量当量比(即摩尔比)为1:1-4:1-4；步骤3)中，所述4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚、保护基试剂、缚酸剂和催化剂的用量当量比为1:1-2:1-2:0.01-0.5；步骤4)中，所述4-(5-碘本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法，包括下列步骤：步骤1)，提供(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑羟基苯基)甲酮；步骤2)，将(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑羟基苯基)甲酮溶于第一惰性溶剂，在‑10℃～10℃温度下加入第一还原剂后加入第一路易斯酸，加温回流反应，得到4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯酚；所述第一惰性溶剂，选自四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、1,4‑二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述第一还原剂，选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种；所述第一路易斯酸，选自氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、五氯化铌、镧系元素之三氟甲磺酸盐中的一种或几种；步骤3)，将4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯酚、保护基试剂、缚酸剂和催化剂溶于第二惰性溶剂中，反应8‑15小时，得到4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷；所述保护基试剂，选自叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种或几种；所述缚酸剂，选自咪唑、吡啶、2,6‑二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N‑甲基吗啉中的一种或几种；所述催化剂，选自N,N‑二甲氨基吡啶、4‑吡咯烷基吡啶中的一种或几种；所述第二惰性溶剂，选自四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、1,4‑二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；步骤4)，4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷、i‑PrMgCl·LiCl和糖环片段在‑30℃～0℃溶于第三惰性溶剂中，升温至0‑20℃，反应1‑3小时，加入醇类溶剂和酸性催化剂搅拌，调整反应溶液pH至1‑4，反应得到甲苷中间体；所述糖环片段，选自2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯或其衍生物；所述第三惰性溶剂，选自四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、1,4‑二氧六环或乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述醇类溶剂，选自甲醇、异丙醇中的一种或几种；所述酸性催化剂，选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢异丙醇溶液中的一种或几种；步骤5)，将甲苷中间体溶于第三惰性溶剂中，在0℃～15℃下加入第二路易斯酸和第二还原剂，反应0.5‑3小时，经淬灭，得到依帕列净有关物质IMPD；所述第三惰性溶剂，选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2‑二氯乙烷中的一种或几种；所述第二路易斯酸，选自氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯、五氯化铌、镧系元素之三氟甲磺酸盐中的一种或几种；所述第二还原剂，选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷、六甲基二硅氧烷中的一种或几种。...

【技术特征摘要】
1.一种依帕列净有关物质IMPD的合成方法，包括下列步骤：步骤1)，提供(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮；步骤2)，将(2-氯-5-碘苯基)(4-羟基苯基)甲酮溶于第一惰性溶剂，在-10℃～10℃温度下加入第一还原剂后加入第一路易斯酸，加温回流反应，得到4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚；所述第一惰性溶剂，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述第一还原剂，选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种；所述第一路易斯酸，选自氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、五氯化铌、镧系元素之三氟甲磺酸盐中的一种或几种；步骤3)，将4-(5-碘-2-氯苄基)苯酚、保护基试剂、缚酸剂和催化剂溶于第二惰性溶剂中，反应8-15小时，得到4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷；所述保护基试剂，选自叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种或几种；所述缚酸剂，选自咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的一种或几种；所述催化剂，选自N,N-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶中的一种或几种；所述第二惰性溶剂，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；步骤4)，4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基叔丁基二甲基硅烷、i-PrMgCl·LiCl和糖环片段在-30℃～0℃溶于第三惰性溶剂中，升温至0-20℃，反应1-3小时，加入醇类溶剂和酸性催化剂搅拌，调整反应溶液pH至1-4，反应得到甲苷中间体；所述糖环片段，选自2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯或其衍生物；所述第三惰性溶剂，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述醇类溶剂，选自甲醇、异丙醇中的一种或几种；所述酸性催化剂，选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢异丙醇溶液中的一种或几种；步骤5)，将甲苷中间体溶于第三惰性溶剂中，在0℃～15℃下加入第二路易斯酸和第二还原剂，反应0.5-3小时，经淬灭，得到依帕列净有关物质IMPD；所述第三惰性溶剂，选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；所述第二路易斯酸，选自氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯、五氯化铌、镧系元素之三氟甲磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：计立，陶文献，盛力，沈大冬，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：浙江,33