聚氨基酸、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种聚氨基酸，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构，所述聚氨基酸一端是亲水的聚乙二醇单甲醚，另一端分别是疏水的聚‑L‑丙氨酸、聚‑L‑缬氨酸、聚‑L‑甘氨酸、聚‑L‑亮氨酸、聚‑D‑丙氨酸、聚‑D‑缬氨酸、聚‑D‑甘氨酸或聚‑D‑亮氨酸，该种具有亲水链段和疏水链段的两亲性聚氨基酸在水中能够形成纳米尺寸的物理凝胶，且在一定温度下能够成胶，因此该种物理凝胶能够作为药物传输和控制释放的载体材料。将本发明专利技术提供的聚氨基酸的水凝胶经皮下注射后，会引起较大的炎症反应，炎症反应可以通过产生一系列炎症因子刺激T细胞、DC细胞等产生一系列免疫响应，从而达到免疫治疗的效果。

Polyamino acids, their preparation methods and Applications

The present invention provides a poly-amino acid with the structure shown in formula (I) or formula (II). One end of the poly-amino acid is hydrophilic polyethylene glycol monomethyl ether and the other end is hydrophobic poly-(L-) alanine, poly-(L-) valine, poly-(L-) glycine, poly-(L-) leucine, poly-(D-) alanine, poly-(D-) valine, poly-(D-) glycine or poly-(D-) leucine. The two affinity polyamino acids with hydrophilic segments and hydrophobic segments can form nanoscale physical gels in water and can be glued at a certain temperature. Therefore, the physical gel can be used as a carrier material for drug delivery and controlled release. After the polyamino acid hydrogel provided by the invention is subcutaneously injected, it will cause greater inflammation reaction, which can stimulate T cells, DC cells and other immune responses by producing a series of inflammatory factors, thus achieving the effect of immunotherapy.

【技术实现步骤摘要】
聚氨基酸、其制备方法及应用
本专利技术涉及聚合物
，尤其涉及聚氨基酸、其制备方法及应用。
技术介绍
近些年来由于多肽可通过氨基酸的复合和特定序列而形成特异性的二级结构或纳米结构，使其被广泛的应用于药物传递载体、组织工程支架等生物领域。氨基酸具有特异性的手性结构，可以分为天然的L-氨基酸和非天然的D-氨基酸。多肽作为生物制药中间体或疫苗的应用基于立体构型之间化学或酶的转化。从生物学角度来说，可以通过改变其构型来改变其水解和降解。其次，温度敏感聚合物随着温度的增加经历溶胶-凝胶的转变，尤其是在人体温37℃下。相转变聚合物已经被广泛用于药物传递载体、可注射组织工程支架以及术后防黏连生物材料。基于以上，科研工作者一直致力于研究水凝胶的应用。其中，肿瘤疫苗的载药方式的研究更能引起关注。由于聚合物能够在水中形成温度敏感的材料，随着温度的增加形成凝胶包载药物等，且聚合物纳米凝胶具有毒性低，治疗效果好，温度环境决定成胶性能等优点。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种聚氨基酸、其制备方法及应用，采用本专利技术的聚氨基酸得到的聚氨基酸水凝胶在体内能够引起较大的炎症反应。本专利技术提供了一种聚氨基酸，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构：其中，R为-H、-CH3、(CH3)2CH-或CH3)2CHCH2-；30≤m≤200，4≤n≤50。优选的，60≤m≤190，10≤n≤40。本专利技术还提供了一种聚氨基酸的制备方法，包括以下步骤：将具有式(Ⅲ)结构的端氨基聚乙二醇单甲醚和L-氨基酸-N-内羧酸酐在第一溶剂中反应，得到具有式(Ⅰ)所示结构的聚氨基酸；所述L-氨基酸-N-内羧酸酐为L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-甘氨酸-N-内羧酸酐或L-亮氨酸-N-内羧酸酐；式(Ⅰ)中，R为-H、-CH3、(CH3)2CH-或CH3)2CHCH2-；30≤m≤200，4≤n≤50；式(Ⅲ)中，30≤i≤200；或将所述具有式(Ⅲ)结构的端氨基聚乙二醇单甲醚与D-氨基酸-N-内羧酸酐在第一溶剂中反应，得到具有式(Ⅱ)所示结构的聚氨基酸；所述D-氨基酸-N-内羧酸酐为D-缬氨酸-N-内羧酸酐、D-丙氨酸-N-内羧酸酐、D-甘氨酸-N-内羧酸酐或D-亮氨酸-N-内羧酸酐；式(Ⅱ)中，R为-H、-CH3、(CH3)2CH-或CH3)2CHCH2-；30≤m≤200，4≤n≤50。优选的，所述具有式(Ⅲ)结构的端氨基聚乙二醇单甲醚和L-氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1：1～30；所述具有式(Ⅲ)结构的端氨基聚乙二醇单甲醚与D-氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1：1～30；所述第一溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。优选的，所述具有式(Ⅲ)结构的端氨基聚乙二醇单甲醚按照以下方法进行制备：a)将聚乙二醇单甲醚、三乙胺和甲基磺酰氯在第二溶剂中进行反应，得到中间产物；b)将所述中间产物与氨水反应，得到具有式(Ⅲ)结构的端氨基聚乙二醇单甲醚。优选的，步骤a)中，所述聚乙二醇单甲醚、三乙胺和甲基磺酰氯的摩尔比为1：1.5～10：10～39；所述第二溶剂为二氯甲烷；所述反应的温度为10～40℃，所述反应的时间为3～8d。优选的，步骤b)中，所述中间产物与氨水的质量比为1：10～40；所述反应的温度为10～40℃，所述反应的时间为3～7d。优选的，所述反应的温度为4～85℃，所述反应的时间为60～100h。本专利技术还提供了一种聚氨基酸水凝胶，由上文所述的聚氨基酸和溶剂组成；或由上文所述制备方法制得的聚氨基酸和溶剂组成。本专利技术还提供了一种载药凝胶，包括聚氨基酸和负载在聚氨基酸上的抗肿瘤药物，所述聚氨基酸为上文所述的聚氨基酸或上文所述制备方法制得的聚氨基酸。本专利技术提供了一种聚氨基酸，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构，其中，R为-H、-CH3、(CH3)2CH-或CH3)2CHCH2-；30≤m≤200，4≤n≤50。本申请提供的聚氨基酸一端是亲水的聚乙二醇单甲醚，另一端分别是疏水的聚-L-丙氨酸、聚-L-缬氨酸、聚-L-甘氨酸、聚-L-亮氨酸、聚-D-丙氨酸、聚-D-缬氨酸、聚-D-甘氨酸或聚-D-亮氨酸，该种具有亲水链段和疏水链段的两亲性聚氨基酸在水中能够形成纳米尺寸的物理凝胶，且在一定温度下能够成胶，因此该种物理凝胶能够作为药物传输和控制释放的载体材料。将本专利技术提供的聚氨基酸的水凝胶经皮下注射后，会引起较大的炎症反应，炎症反应可以通过产生一系列炎症因子刺激T细胞、DC细胞等产生一系列免疫响应，从而达到免疫治疗的效果。另外，本专利技术的聚氨基酸的成胶性能可通过温度、pH、光与电等实现可调控性，因此，本申请提供的水凝胶具有温度响应性。此外，本申请提供的载药凝胶中含有聚氨基酸，使该种载药凝胶具有较好的生物相容性、低毒性和生物降解性。附图说明图1为本专利技术实施例1得到的端氨基聚乙二醇单甲醚的13C核磁谱图；图2为本专利技术实施例12制备得到的聚氨基酸的1H核磁谱图；图3为本专利技术实施例13制备得到的聚氨基酸的1H核磁谱图；图4为本专利技术实施例16制备得到的聚氨基酸的1H核磁谱图；图5为本专利技术实施例17制备得到的聚氨基酸的1H核磁谱图；图6为本专利技术实施例20得到的凝胶的相图；图7为本专利技术实施例21得到的凝胶的相图；图8为本专利技术实施例13所得的聚-L-丙氨酸与实施例17所得的聚-D-丙氨酸的圆二色谱图；图9为本专利技术实施例23得到的凝胶处组织的苏木精-伊红染色效果图；图10为本专利技术实施例24得到的凝胶处组织的苏木精-伊红染色效果图；图11为本专利技术实施例27得到的凝胶处组织的苏木精-伊红染色效果图；图12为本专利技术实施例28得到的凝胶处组织的苏木精-伊红染色效果图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供了一种聚氨基酸，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构：式(Ⅰ)中，R为-H、-CH3、(CH3)2CH-或CH3)2CHCH2-；30≤m≤200，4≤n≤50。本专利技术的实施例中，所述式(Ⅰ)中，30≤m≤190；在某些实施例中，70≤m≤180；在某些实施例中，100≤m≤150、30≤m≤45或m＝45。在本专利技术的实施例中，所述式(Ⅰ)中，5≤n≤33；在某些实施例中，10≤n≤20；在某些实施例中，12≤n≤18、n＝17、n＝27、n＝33、n＝15或n＝32。在本专利技术的实施例中，所述具有式(Ⅰ)所示结构的聚氨基酸的数均分子量为2000～100000；在某些实施例中，所述具有式(Ⅰ)所示结构的聚氨基酸的数均分子量为3000～90000；在某些实施例中，所述具有式(Ⅰ)所示结构的聚氨基酸的数均分子量为4000～80000。式(Ⅱ)中，R为-H、-CH3、(CH3)2CH-或CH3)2CHCH2-；30≤m≤200，4≤n≤50。本专利技术的实施例中，所述式(Ⅱ)中，30≤m≤190；在某些实施例中，70≤m≤180；在某些实施例中，100≤m≤150。在本专利技术的实施例中，所述式(Ⅱ)中，5≤n≤30；在某些实施例中，10≤n≤20；在某些实施例中，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚氨基酸，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种聚氨基酸，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构：其中，R为-H、-CH3、(CH3)2CH-或CH3)2CHCH2-；30≤m≤200，4≤n≤50。2.根据权利要求1所述的聚氨基酸，其特征在于，60≤m≤190，10≤n≤40。3.一种聚氨基酸的制备方法，包括以下步骤：将具有式(Ⅲ)结构的端氨基聚乙二醇单甲醚和L-氨基酸-N-内羧酸酐在第一溶剂中反应，得到具有式(Ⅰ)所示结构的聚氨基酸；所述L-氨基酸-N-内羧酸酐为L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-甘氨酸-N-内羧酸酐或L-亮氨酸-N-内羧酸酐；式(Ⅰ)中，R为-H、-CH3、(CH3)2CH-或CH3)2CHCH2-；30≤m≤200，4≤n≤50；式(Ⅲ)中，30≤i≤200；或将所述具有式(Ⅲ)结构的端氨基聚乙二醇单甲醚与D-氨基酸-N-内羧酸酐在第一溶剂中反应，得到具有式(Ⅱ)所示结构的聚氨基酸；所述D-氨基酸-N-内羧酸酐为D-缬氨酸-N-内羧酸酐、D-丙氨酸-N-内羧酸酐、D-甘氨酸-N-内羧酸酐或D-亮氨酸-N-内羧酸酐；式(Ⅱ)中，R为-H、-CH3、(CH3)2CH-或CH3)2CHCH2-；30≤m≤200，4≤n≤50。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(Ⅲ)结构的端氨基聚乙二醇单甲醚和L-氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1：1～3...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁建勋，许维国，王越，庄秀丽，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林,22