FXR激动剂与GLP-1类似物的药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及FXR激动剂与GLP‑1类似物的药物组合物和用途。具体而言，本发明专利技术涉及一种FXR激动剂与GLP‑1类似物联合在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病的药物中的用途。

Pharmaceutical Compositions and Applications of FXR Agonists and GLP-1 Analogues

The present invention relates to pharmaceutical compositions and uses of FXR agonists and analogues of GLP 1. Specifically, the present invention relates to the use of FXR agonists in combination with GLP 1 analogues in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of non-alcoholic fatty liver disease.

【技术实现步骤摘要】
FXR激动剂与GLP-1类似物的药物组合物和用途
本专利技术属于涉及一种FXR激动剂与GLP-1类似物联合用药，以及其在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病的药物中的用途。
技术介绍
法尼醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR)主要分布于肝脏，通过抑制固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)，抑制脂肪酸的从头合成(denovolipogenesis,DNL)，减少肝脏的脂肪含量。由于细胞色素7A1(CYP7A1)是胆酸生物合成的限速酶，而FXR激动剂通过活化FXR，间接抑制CYP7A1的基因表达，抑制肝脏的胆汁酸合成，缓解胆汁酸过多对肝细胞的毒性。目前，FXR激动剂已获批治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)。WO02072598公开了一种FXR激动剂——奥贝胆酸(obeticholicacid,OCA)，其是一种鹅脱氧胆酸衍生物，化学名为3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24酸，结构如下所示。奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗胆管闭锁、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、原发性胆性肝硬化、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝病等肝病。胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是一种30个氨基酸的多肽激素，它能以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素(glucagon)，从而降低血糖和减肥。CN101987868B公开了一种GLP-1类似物，其结构如下所示。该GLP-1类似物较内源性GLP-1具有更高的活性和更长的体内半衰期，可用于治疗胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖等疾病。非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。在过去的20年里，NAFLD发病数已翻倍，现已成为西方国家中最为常见的肝脏疾病。导致NASH的主要危险因素包括肥胖、2型糖尿病(T2DM)及血脂异常与代谢综合征。在美国，非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)的发病率约占总人口的10-46％，其中约10-30％的患者会发展成为NASH。肝脏病理诊断是判断NASH的唯一标准。NAFLD活动度评分(NAS)，其中脂肪变性3分、炎症3分、气球样变2分。当总分≥5分，且每个类别至少1分，判断为NASH病人。目前，NASH相关的肝硬化是美国肝移植的第三大常见原因，预计在2020年将成为主要原因。尽管医疗需求迫切，然而迄今为止FDA尚未批准任何药物用于NASH治疗。虽然早期临床研究发现FXR激动剂或GLP-1类似物单用对非酒精性脂肪性肝炎，特别是对肝脏脂肪含量有一定疗效，但仍不能达到理想的治疗效果，并且，FXR激动剂存在升高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和严重瘙痒的不良反应，因此通过药物联用增加药效，减少不良反应具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术提供一种FXR激动剂与GLP-1类似物联合在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病的药物中的用途，所述联合用药具有协同作用。在本专利技术所述的联合给药方式选自同时给药或先后给药。在本专利技术的一个方案中，所述FXR激动剂选自奥贝胆酸或其可药用盐。所述奥贝胆酸可药用盐可通过奥贝胆酸与碱性物质成盐获得，这些碱性物质包括铵、碱金属或碱土金属的氢氧化物，以及碳酸盐、碳酸氢盐，典型的有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾等。在本专利技术的一个方案中，所述GLP-1类似物选自结构如下所示的化合物或其可药用盐。本专利技术所述的GLP-1类似物属于两性化合物，所属领域技术人员通过公知技术可使用酸性或碱性化合物与之反应成盐，通常采用的形成酸加成盐的酸为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸；盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、三氟乙酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、奈-1-磺酸盐、奈-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。碱性物质也可以和GLP-1类似物成盐，这些碱性物质包括铵、碱金属或碱土金属的氢氧化物，以及碳酸盐、碳酸氢盐，典型的有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾等。在本专利技术的一个方案中，所述非酒精性脂肪性肝病选自非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化或肝细胞癌。本专利技术所述的用途，其中，所述FXR激动剂的给药剂量为0.1至100mg，优选1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、70mg或90mg。本专利技术所述的用途，其中，所述GLP-1类似物的给药剂量为0.1至50mg，优选0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg或40mg。在本专利技术的一个方案中，所述FXR激动剂与GLP-1类似物的给药剂量的质量比例为100:1至1:10，优选10:1至1:1，最优选7:1、6.7:1、5:1、4:1、3:1、2.7:1、2.5:1、2:1、1.7:1、1.5:1或1.3:1。在本专利技术的一个方案中，所述FXR激动剂推荐一天给药一次或一天给药两次，优选一天给药一次。在本专利技术的一个方案中，所述GLP-1类似物推荐一天给药一次或一天给药两次，优选一天给药一次。在本专利技术的一个优选方案中，所述FXR激动剂与GLP-1类似物均为一天给药一次。本专利技术的还涉及一种FXR激动剂与GLP-1类似物的药物组合物，包含任选的一种或多种药用载体、赋形剂和/或稀释剂。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，FXR激动剂与GLP-1类似物的药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。此外，本专利技术的所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。本专利技术所述的“联合”是一种给药方式，是指一定时间期限内给予至少一种剂量的FXR激动剂与GLP-1类似物。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种FXR激动剂与GLP‑1类似物联合在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
2017.11.20 CN 20171116045791.一种FXR激动剂与GLP-1类似物联合在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病的药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述FXR激动剂选自奥贝胆酸或其可药用盐。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述GLP-1类似物选自结构如下所示的化合物或其可药用盐：4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述非酒精性脂肪性肝病选自非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化或肝细胞癌。5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述联合具有协同药效作用。6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其特征在于，所述FXR激动剂与GLP-1类似物的质量比例为100:1至1:10，优选10:1至1:1，最优选7:1、6.7:1、5...

【专利技术属性】
技术研发人员：桂雨舟，曹国庆，杨昌永，张连山，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32