制备酯化纤维素醚的有效方法技术

技术编号:21207206 阅读:17 留言:0更新日期:2019-05-25 03:30
在用于使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐反应的方法中以高效方式生产酯化纤维素醚,其中所述方法包含以下步骤a)制备包含所述纤维素醚、所述脂肪族单羧酸酐和所述脂肪族羧酸的反应混合物,使得脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为至多9.0:1,并且在混合所述反应混合物的组分之前、期间或之后,将所述反应混合物加热到60℃到110℃的温度,和b)在将二羧酸酐添加到所述反应混合物之前,将所述反应混合物保持在60℃到110℃的温度下至少15分钟。

An Effective Method for Preparing Esterified Cellulose Ether

Esterified cellulose ethers are produced in an efficient manner in a method for reacting cellulose ethers with aliphatic monocarboxylic anhydrides and dicarboxylic anhydrides. The method comprises the following steps: a) preparing a reaction mixture comprising the cellulose ether, the aliphatic monocarboxylic anhydrides and the aliphatic carboxylic acid, so that the molar ratio of aliphatic carboxylic acid to the dehydrated glucose unit of cellulose ethers is up to 9 The reaction mixture is heated to a temperature of 60 to 110 degrees centigrade before, during or after mixing the components of the reaction mixture, and b) the reaction mixture is kept at a temperature of 60 to 110 degrees centigrade for at least 15 minutes before adding dicarboxylic anhydride to the reaction mixture.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备酯化纤维素醚的有效方法
本专利技术涉及一种用于制备酯化纤维素醚的有效方法。
技术介绍
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法为在所属领域中一般已知的。生产纤维素醚-酯的已知方法包括纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合的反应,例如如在美国专利第4,226,981和4,365,060号中所描述。各种已知的纤维素醚的酯适用作药物剂型的肠溶聚合物,如甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素丁二酸酯或羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)。肠溶聚合物为在胃的酸性环境中耐溶解的那些。用这类聚合物包衣的剂型保护药物免于在酸性环境中失活或降解或防止药物对胃的刺激。美国专利第4,365,060号公开据称具有极好肠溶性性能的肠溶性胶囊。国际专利申请WO2014/031447和WO2014/031448公开控制酯化纤维素醚比如HPMCAS的分子量的方法。WO2014/031447公开HPMCAS的分子量随着摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]降低而增加。WO2014/031448公开HPMCAS的分子量随着摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]提高而增加。脂肪族羧酸和碱金属羧酸盐分别用作反应稀释剂和反应催化剂。鉴于酯化纤维素醚,如HPMCAS对于制药业的极大重要性和对应的这些酯化纤维素醚的高需求,期望例如通过降低在脂肪族羧酸和纤维素醚之间的摩尔比改进在用于生产酯化纤维素醚方法中的原料利用。降低在酯化纤维素醚生产中的摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]提高酯化纤维素醚的分子量,如公开于国际专利申请第WO2014/031447和WO2014/031419号中。国际专利申请WO2014/031419公开生产重均分子量为80,000-350,000道尔顿的酯化纤维素醚。用于反应的摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[4.9/1.0]到[11.5/1.0],优选地[5.0/1.0]到[10.0/1.0],并且更优选地[5.5/1.0]到[9.0/1.0]。用于反应的摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[0.4/1.0]到[3.8/1.0],并且优选地[1.5/1.0]to[3.5/1.0]。国际专利申请WO2014/031446公开生产酯化纤维素醚,其中摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]不大于[1.20/1],并且摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[3.55/1]到[9.0/1]。根据实例实现重均分子量为166,000到299,000道尔顿的酯化纤维素醚。虽然在一些最终用途中期望高重均分子量的酯化纤维素醚,但是高重均分子量的酯化纤维素醚通常当它们以高浓度溶解在有机溶剂中,例如浓度为7wt%-10wt%时呈现高粘度。这降低其在涂布和喷雾干燥方法中的效率。期望在有机溶剂中高浓度的酯化纤维素醚以最小化随后必须去除的溶剂的量。另一方面,溶液的粘度应为低的以便于涂布、喷涂和喷雾干燥程序。在酯化纤维素醚的重均分子量和其在丙酮中的粘度之间的相关性,如在20℃下10wt%溶液测量通过国际专利申请WO2014/137789的比较实例B-G说明。重均分子量和酯化纤维素醚在丙酮中粘度可通过用作用于酯化的起始材料的纤维素醚的粘度影响。WO2014/137789的比较实例A和B说明当粘度为6.0mPa·s的羟丙基甲基纤维素(HPMC)用作起始材料时比当粘度为3.1mPa·s用作起始材料时生产较高重均分子量和在丙酮中高得多的粘度的HPMCAS,每种HPMC如在20℃下在水中2.0wt%溶液测量。WO2014/137789公开当用作用于酯化的起始材料的纤维素醚的粘度为1.20到2.33mPa·s,如在20℃下在水中2wt%溶液测量,如HPMC时可生产出人意料低粘度的酯化纤维素醚,如HPMCAS。低粘度的纤维素醚可通过使较高粘度的纤维素醚经受部分解聚过程(例如在酸和/或氧化剂的存在下)获得。不利的是,必须应用非常苛刻的条件以获得小于3mPa·s的纤维素醚,这影响部分解聚的纤维素醚的颜色和相应地由其生产的酯化纤维素醚的颜色。因此,仍然迫切需要寻找降低用于在不过度地提高生产的酯化纤维素醚的重均分子量和其在丙酮中的粘度的情况下生产酯化纤维素醚的脂肪族羧酸与纤维素醚的摩尔比的方式。出人意料地,已发现酯化纤维素醚可在低的脂肪族羧酸与纤维素醚的摩尔比下生产,同时当反应物添加到在反应的某些阶段下的反应混合物时,仍生产相当低重均分子量和在丙酮中相当低粘度的酯化纤维素醚。
技术实现思路
本专利技术的一个方面为用于在脂肪族羧酸存在下使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐反应的方法,其中方法包含以下步骤a)制备包含纤维素醚、脂肪族单羧酸酐和脂肪族羧酸的反应混合物,使得脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为至多9.0:1,并且在混合反应混合物的组分之前、期间或之后将反应混合物加热到60℃到110℃的温度,和b)在将二羧酸酐添加到反应混合物之前,将反应混合物保持在60℃到110℃的温度下至少15分钟。本专利技术的另一个方面用于生产降低的重均分子量或降低的在丙酮中的粘度或两者的酯化纤维素醚的方法,在方法中用于在脂肪族羧酸存在下以至多9.0:1的脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐反应,其中方法包含以下步骤a)制备包含纤维素醚、脂肪族单羧酸酐和脂肪族羧酸的反应混合物,使得脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为至多9.0:1,并且在混合反应混合物的组分之前、期间或之后将反应混合物加热到60℃到110℃的温度,和b)在将二羧酸酐添加到反应混合物之前,将反应混合物保持在60℃到110℃的温度下至少15分钟。具体实施方式用作在本专利技术的方法中的起始材料的纤维素醚具有纤维素主链,所述纤维素主链具有在本专利技术的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1,4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。纤维素醚优选地为烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在本专利技术的方法中所采用的纤维素醚中,脱水葡萄糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常为羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基为优选的。通常纤维素醚中存在一种或两种类型的羟基烷氧基。优选地,存在单一种类的羟基烷氧基,更优选地存在羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基为优选的。说明性的上文定义的纤维素醚为烷基纤维素,如甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素;羟烷基纤维素,如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素;和羟烷基烷基纤维素,如羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素;和具有两个或更多个羟基烷基的那些,如羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地,纤维素醚为羟烷基甲基纤维素,如羟丙基甲基纤维素。脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)为纤维素醚中每脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基的平均摩尔数。应理解,在羟基烷基化反应期间,结合到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可进一步通本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种在脂肪族羧酸存在下使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐反应的方法,其中所述方法包含以下步骤a)制备包含所述纤维素醚、所述脂肪族单羧酸酐和所述脂肪族羧酸的反应混合物,使得脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为至多9.0:1,并且在混合所述反应混合物的组分之前、期间或之后,将所述反应混合物加热到60℃到110℃的温度,和b)在将二羧酸酐添加到所述反应混合物之前,将所述反应混合物保持在60℃到110℃的温度下至少15分钟。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.18 US 62/4094081.一种在脂肪族羧酸存在下使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐反应的方法,其中所述方法包含以下步骤a)制备包含所述纤维素醚、所述脂肪族单羧酸酐和所述脂肪族羧酸的反应混合物,使得脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为至多9.0:1,并且在混合所述反应混合物的组分之前、期间或之后,将所述反应混合物加热到60℃到110℃的温度,和b)在将二羧酸酐添加到所述反应混合物之前,将所述反应混合物保持在60℃到110℃的温度下至少15分钟。2.一种在用于使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐反应的方法中生产具有降低的重均分子量或降低的在丙酮中的粘度或两者的酯化纤维素醚的方法,所述反应在脂肪族羧酸存在下以至多9.0:1的脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比进行,其中所述方法包含以下步骤a)制备包含所述纤维素醚、所述脂肪族单羧酸酐和所述脂肪族羧酸的反应混合物,使得脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为至多9.0:1,并且在混合所述反应混合物的组分之前、期间或之后,将所述反应混合物加热到60℃到110℃的温度,和b)在将二羧酸酐添加到所述反应混合物之前,将所述反应混合物保持在60℃到110℃的温度下。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中所述摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[3.4/1]到[8.7/1]。4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法,其中此外酯化催化剂并入所述反应混合物,并且部分或全部量的所述酯化催化剂在步骤a)中添加到所述反应混合物。5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法,其中酯化催化剂以[1.0/1]到[3.5/1]的摩尔比[酯化催化剂/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]并入所述反应混合物,并且...

【专利技术属性】
技术研发人员:M·布拉克哈根O·彼得曼R·凯琳
申请(专利权)人:陶氏环球技术有限责任公司
类型:发明
国别省市:美国,US

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