一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用。首先以4‑（3,6,9‑三氧杂‑1‑癸氧基）苯甲醛、2,4‑二甲基吡咯等为原料制备三乙二醇单甲醚取代的氟硼二吡咯母核；然后在其2,6位引入两个重原子碘，增加其三线态和单线态氧量子产率；再将所得化合物进一步与哌嗪取代的醛进行缩合反应，将其共轭体系扩大，使其吸收移动至红光区；最后将其与碘甲烷作用，获得水溶性阳离子型氟硼二吡咯光敏剂。该化合物合成方法比较简单，原料易得，成本低，副反应少，产率较高，易提纯，有利于工业化生产。

A Water Soluble Cationic Photosensitizer and Its Preparation and Application

The invention discloses a water-soluble cationic photosensitizer and its preparation and application. The mother nucleus of triethylene glycol monomethyl Ether-Substituted fluoroboron-dipyrrol was prepared from 4(3,6,9)trioxane-benzaldehyde and 2,4-dimethyl pyrrole. Then two heavy atoms of iodine were introduced at 2,6 sites to increase the quantum yield of trilinear and singlet oxygen. Then the compound was further condensated with the aldehydes substituted by piperazine and its conjugation system was expanded. Finally, the water-soluble cationic fluoroboron Dipyrrole photosensitizer was obtained by the interaction of fluoroboron Dipyrrole with iodomethane. The synthetic method of this compound is simple, raw material is easy to obtain, cost is low, side reactions are few, yield is high, and it is easy to purify, which is conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用
本专利技术属于抗癌药物设计、合成领域，具体涉及一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用。
技术介绍
肿瘤是目前世界上死亡率最高的疾病之一。光动力治疗（PhotodynamicTherapy，简称PDT）是一种正处在发展中的治疗肿瘤与非肿瘤疾病的新技术，与化疗、放疗等手段相比，光动力治疗具有无耐药性、选择性高、对正常组织损伤小等优点，并且可以和其他成熟的治疗方法相结合使用。光敏剂是影响光动力治疗效果的关键因素，其可以选择性富集在肿瘤组织中，降低对周围正常组织的损伤，产生理想的生物学效应。目前临床上主要使用血卟啉、叶绿素类等传统光敏剂，这类光敏剂组成成分不确定，最大吸收波长在短波长附近，组织穿透能力较弱，光动力治疗时容易造成皮肤光毒性，不是理想的光敏剂。氟硼二吡咯类衍生物因具有良好的光热稳定性、高的摩尔消光系数、高的单线态氧量子产率、结构易于修饰等优异性能，是具有潜在应用价值的第二代抗癌光敏剂。但是大多数已经报道的氟硼二吡咯光敏剂只能溶于有机溶剂，而生物体系的研究主要是在水溶液的环境下进行，所以氟硼二吡咯光敏剂的疏水性极大地限制了其在实际中的应用。研究表明，光敏剂的亲水性与否将会直接影响光敏剂在生物体内的给药方式及其在细胞内的生理分布。许多光敏剂由于其水溶性太差，导致药物进入到生物体内后被蛋白所吸附而无法经血液输送至肿瘤组织，因而无法起到杀死肿瘤的作用。大量研究表明，带有正电荷取代基的光敏剂往往倾向于在细胞的线粒体中聚集，而线粒体是细胞的能量中枢，经光照后很快引起细胞的凋亡。基于此，本专利技术尝试制备季铵盐取代的氟硼二吡咯阳离子型光敏剂，期望得到具有良好水溶性的光敏剂，并研究其对肿瘤细胞的光动力杀伤效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用。首先以4-（3,6,9-三氧杂-1-癸氧基）苯甲醛、2,4-二甲基吡咯等为原料制备三乙二醇单甲醚取代的氟硼二吡咯母核；然后在其2,6位引入两个重原子碘，增加其三线态和单线态氧量子产率；再将所得化合物进一步与哌嗪取代的醛进行缩合反应，将其共轭体系扩大，使其吸收移动至红光区；最后将其与碘甲烷作用，获得水溶性阳离子型氟硼二吡咯光敏剂。分别以人肝癌细胞HepG2和人宫颈癌细胞HeLa为受试细胞株，展开了其体外抗癌活性研究，筛选出适合于分子光动力治疗的前药。本专利技术合成的化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种水溶性阳离子型光敏剂，所述的光敏剂为氟硼二吡咯季铵盐，化学结构式为：，R为。所述水溶性抗癌光敏剂的制备方法是以4-（3,6,9-三氧杂-1-癸氧基）苯甲醛（）（该化合物的合成参考文献：JournalofOrganicChemistry，2005，70，7065-7079）、2,4-二甲基吡咯、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ）、三乙胺（Et3N）和三氟化硼乙醚（BF3·Et2O）为起始原料，合成化合物X（）；然后以X、I2和HIO3为起始原料，合成碘代氟硼二吡咯衍生物Y（）；再以Y、（该化合物的合成参考文献：JournalofMedicinalChemistry，2014，57，5579-5601）、哌啶和冰乙酸为起始原料，合成化合物Z（）；最后以化合物Z和碘甲烷为起始原料，合成所述季铵盐取代的氟硼二吡咯衍生物Ⅰ。其具体步骤为：（1）将4-（3,6,9-三氧杂-1-癸氧基）苯甲醛（）、2,4-二甲基吡咯按摩尔比为1:2-4加入无水二氯甲烷中，再加入1～3滴三氟乙酸，所得溶液于室温下反应12～24小时，然后加入以4-（3,6,9-三氧杂-1-癸氧基）苯甲醛量计的1当量的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，继续反应4小时后，三乙胺和三氟化硼乙醚按当量（以4-（3,6,9-三氧杂-1-癸氧基）苯甲醛量计）为5～10:10～20在冰浴条件下加入反应体系中，室温搅拌过夜后结束反应，用硅藻土过滤除去黑色固体，依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤粗产品，随后以石油醚和二氯甲烷为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物X；（2）将化合物X、I2、HIO3按摩尔比为1:2.5:2加入乙醇中，氮气保护下60℃反应1～3小时；反应结束后减压蒸去溶剂，随后以石油醚和二氯甲烷为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到碘代氟硼二吡咯衍生物Y；（3）将化合物Y、按摩尔比1:4-10加入到干燥的甲苯中，再将哌啶与冰乙酸按当量（以化合物Y的量计）30～40:40～50加入到反应混合液中，最后加入催化量的高氯酸镁，装上分水器，回流1-3小时；反应结束后用CH2Cl2和水萃取；有机层用无水Na2SO4干燥后减压旋干；然后以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶柱层析分离得到化合物Z；（4）将化合物Z和碘甲烷按摩尔比1:10-40溶解于无水N’N-二甲基甲酰胺（DMF）中，氮气保护下室温搅拌反应过夜；反应结束后，往反应液中加入大量的二氯甲烷，静置60分钟，固体析出并粘附在瓶壁上，过滤得到产物水溶性阳离子型光敏剂I。所述的水溶性阳离子型氟硼二吡咯衍生物，用于制备抗癌光敏剂，用于光动力治疗。光动力治疗（PhotodynamicTherapy，PDT)是一种新型的肿瘤治疗方法。其基本要素包括光敏剂、可见光和氧。光敏剂作为能量的载体与反应的桥梁，在光动力治疗中起着决定性的作用。理想的光敏剂最好满足以下几条：组分单一，结构明确，性质稳定；特异靶向性强，能在到达靶组织后迅速达到最高浓度；体内清除时间短，在光照时具有较强的光毒性，而在黑暗情况下无毒副作用；光敏化能力强，单线态氧量子产率高；最长激发波长位于近红外区，在光动力治疗窗口（650-800nm）有较强吸收。氟硼二吡咯衍生物因具有优良的光物理、光化学性质（较高的摩尔消光系数和荧光量子产率，对化学环境较不敏感，无漂白活性等）而成为理想的光敏剂之一。本专利技术合成了一个在近红外区具有较强吸收的氟硼二吡咯衍生物，母体通过用碘修饰从而增加了其单线态氧量子产率和光毒性，此外在氟硼二吡咯环上引入两个个哌嗪基团并将其中的三级胺进一步甲基化，获得氟硼二吡咯季铵盐，这有利于光敏剂在生物介质中的溶解性，提高药物的生物利用度。本专利技术的显著优点在于：（1）该氟硼二吡咯衍生物含四个四级铵离子，具有较好的水溶性，这有利于制备药物制剂和提高药物的生物利用度；（2）该氟硼二吡咯衍生物为阳离子型光敏剂，能富集于癌细胞中的线粒体中，有利于光照条件下细胞的凋亡；（3）该氟硼二吡咯衍生物经化学修饰，其最大吸收和发射位于红光区，组织穿透能力较强，光动力治疗时不易造成皮肤光毒性，是较为理想的光敏剂；（4）相比卟啉光敏剂，其光稳定性更高；（5）目标化合物结构单一，不存在异构体，产物容易纯化；（6）合成方法简单，只需要几个步骤就可以完成，副反应少，原料易得，成本低，有利于工业化生产。附图说明图1为光照条件下，季铵盐取代的氟硼二吡咯衍生物对HepG2（左）和HeLa（右）细胞的杀伤曲线。具体实施方式具有光动力抗癌活性的水溶性阳离子型氟硼二吡咯衍生物的具体制备过程包括：（1）将4-（3,6,9-三氧杂-1-癸氧基）苯甲醛（）、2,4-二甲基吡咯按摩尔比为1:2-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 一种水溶性阳离子型光敏剂，其特征在于：所述的光敏剂为氟硼二吡咯季铵盐，具有通式

【技术特征摘要】
1.一种水溶性阳离子型光敏剂，其特征在于：所述的光敏剂为氟硼二吡咯季铵盐，具有通式的结构：其化学结构式为，R为。2.一种如权利要求1所述的水溶性阳离子型光敏剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：（1）以4-（3,6,9-三氧杂-1-癸氧基）苯甲醛（）、2,4-二甲基吡咯、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、三乙胺和三氟化硼乙醚为起始原料，合成化合物X，其化学结构式为：；（2）然后以X、I2和HIO3为起始原料，合成碘代氟硼二吡咯衍生物Y，其化学结构式为：；（3）再以Y、、哌啶和冰乙酸为起始原料，合成化合物Z，其化学结构式为：；（4）最后以化合物Z和碘甲烷为起始原料，合成水溶性阳离子型光敏剂Ⅰ。3.根据权利要求2所述的水溶性阳离子型光敏剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的具体过程包括：将4-（3,6,9-三氧杂-1-癸氧基）苯甲醛（）、2,4-二甲基吡咯按摩尔比为1:2-4加入无水二氯甲烷中，再加入1～3滴三氟乙酸，所得溶液于室温下反应12～24小时，然后加入以化合物4-（3,6,9-三氧杂-1-癸氧基）苯甲醛量计的1当量的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，继续反应4小时后，三乙胺和三氟化硼乙醚按当量为5～10:10～20在冰浴条件下加入反应体系中，室温搅拌过夜后结束反应，用硅藻土过滤除去黑色固体，依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤粗产品，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘见永，孙晓煜，马家林，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建,35