靶向PET显像化合物、包含该化合物的显象剂及其制备方法和用途技术

技术编号:21192524 阅读:31 留言:0更新日期:2019-05-24 23:20
本发明专利技术涉及PET显像技术领域,具体涉及一种靶向PET显像化合物、包含该化合物的显象剂及其制备方法和用途。所述化合物具有式I所示的结构:

Targeted PET imaging compounds, imaging agents containing the compounds, their preparation methods and Applications

The invention relates to the technical field of PET imaging, in particular to a targeting PET imaging compound, a imaging agent containing the compound, a preparation method and a use thereof. The compound has the structure shown in formula I:

【技术实现步骤摘要】
靶向PET显像化合物、包含该化合物的显象剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及PET显像
,具体涉及一种靶向PET显像化合物、包含该化合物的显象剂及其制备方法和用途。
技术介绍
近几十年来,无创性分子影像成像技术包括正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography,PET)、电子计算机断层扫描(computertomography,CT)、磁共振显像(MagneticResonanceImaging,MRI)及超声显像(Ultrasound,US)在对恶性肿瘤诊断、分期中得到进一步研究。PET在灵敏度方面较其他传统影像技术具有明显优势,将核素显像用于恶性肿瘤的诊断将成为一种新的研究趋势。乳腺癌和结直肠癌是威胁人类健康的主要恶性肿瘤,乳腺癌是女性中最常诊断的癌症,并且作为死亡原因排在第二位(BadrHA,AlsadekDM,El-HouseiniME,etal.Harnessingcancercellmetabolismfortheranosticapplicationsusingmetabolicglycoengineeringofsialicacidinbreastcancerasapioneeringexample.[J].Biomaterials,2017,116:158-173.)。结直肠癌亦是一个重要的健康问题,每年全世界可诊断出100万新病例,其中有50万人因此而死亡(BoyleP,LeonME.Epidemiologyofcolorectalcancer.BrMedBull.2002;64:1–25.)。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)及其下游的丝/苏氨酸激酶(ProteinkinaseB,AKT)和哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(MammalianTargetOfRapamycin,mTOR)组成的PI3K/Akt/mTOR信号传导通路广泛存在于细胞中,对细胞的生长、增殖、分化、凋亡及其周期等生物学进程起到重要的调节作用。该通路的异常激活可以诱导细胞恶性转化和形成肿瘤。PI3Kp110α(PIK3CA)是目前在人类癌症中最常见的突变激酶,PIK3CA突变率在大肠癌中约占32%,乳腺癌中约占25%,子宫内膜癌中为30%,大脑中为27%,胃癌中为25%,肺癌中为4%(SteelmanLS,ChappellWH,AbramsSL,etal.RolesoftheRaf/MEK/ERKandPI3K/PTEN/Akt/mTORpathwaysincontrollinggrowthandsensitivitytotherapy-implicationsforcancerandaging[J].Aging,2011,3(3):192-222.)。由于肿瘤患者往往健康状况不佳,因此,亟需开发新的适于在生物体内作为PET显像剂的化合物,从而改善对肿瘤状况的评价或诊断。并且,有利地,该显像化合物还可用于相关化合物在生物体内的分布和代谢行为研究。
技术实现思路
为了改善上述问题,本专利技术首先提供下式I所示的化合物:其中,R1选自H或无取代或被一个或多个Ra取代的烷基;R2选自无取代或被一个或多个Rb取代的下列基团:环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;R3选自无取代或被一个或多个Rc取代的下列基团:环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;R4选自H或被一个或多个Rd取代的烷基;每一个Ra、Rb、Rc、Rd相同或不同,彼此独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR5R6、-OR7、-SR7、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)OR9、-OC(O)R10、-S(O)R11、-S(O)2R12、-S(O)2OR13、-OS(O)2R14;任选地,如果合适,所述Ra、Rb、Rc、Rd可彼此独立地进一步被选自下列的Re取代:烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR5R6、-OR7、-SR7、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)OR9、-OC(O)R10、-S(O)R11、-S(O)2R12、-S(O)2OR13、-OS(O)2R14;R5、R6、R7相同或不同,彼此独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基;每一个R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14相同或不同,彼此独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基;条件是,式I化合物中的至少一个烷基的至少一个碳原子被碳原子的同位素取代,例如被11C或13C取代。根据本专利技术化合物的实施方案,其中R1可以为例如H或无取代或被一个或多个Ra取代的C1-6烷基;根据本专利技术化合物的实施方案,其中R2可以为例如无取代或被一个或多个Rb取代的5-6元杂环,所述杂环含有1-3个选自N、O或S的杂原子;根据本专利技术化合物的实施方案,其中R3可以为例如无取代或被一个或多个Rc取代的5-6元杂环,所述杂环含有1-3个选自N、O或S的杂原子;根据本专利技术化合物的实施方案,其中R4可以为例如H或被一个或多个Rd取代的C1-6烷基;根据本专利技术化合物的实施方案,其中Rc可以为例如-S(O)2R12,其中R12可以为C1-6烷基。作为实例,R1可以为无取代或被一个或多个Ra取代的甲基;作为实例,R2可以为无取代或被一个或多个Rc取代的作为实例,R3可以为其中Rf选自C1-6烷基;作为实例,R4可以为H;作为实例,条件是,式I化合物中的至少一个与N原子连接的烷基的至少一个碳原子被碳原子的同位素取代;优选地,与该烷基连接的N原子为叔胺N原子,例如作为成环原子的叔胺N原子;根据本专利技术的一个示例性的实施方案,R1为其中一个碳原子被碳原子的同位素取代的C1-6烷基;根据本专利技术,所述碳原子的同位素可以是11C或13C,例如11C。根据本专利技术的式I化合物,其标记率优选为8%-13%,比活度优选为100-120GBq/μmol,放化纯优选在95%以上,例如大于95%。本专利技术还提供如上所述式I化合物的制备方法,包括将式I’化合物烷基化制备得到式I化合物:其中,R1,R2,R3,R4具有上文所述的定义;优选地,式I’化合物中不存在被碳原子的同位素取代的基团;X选自离去基团,例如OTs、I、Br或Cl。根据本专利技术的制备方法,可以包括将式I’化合物与同位素标记的碘甲烷反应,得到式I化合物;优选地,所述反应可以在碱性催化剂的存在下进行;所述碱性催化剂可以是例如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、氢化钠中的一种或多种;优选地,所述碱性催化剂与式I’化合物的摩尔比可以为(1-8):1,例如(4-6):1,如5:1;优选地,将式I’化合物与同位素标记的碘甲烷反应时,所述反应可以在溶剂的作用下进行,例如在二甲基亚砜的作用下进行;优选地,所述反应温度可以为30-90℃,例如为65℃。优选地,所述制备方法还可进一步包括将反应得到的式I化合物进行分离的步骤;所述分离包括但不限于使用高效液相色谱和/或柱层析进行分离;其中,当使用高效液相色谱和/或柱层析对式I化合物进行分离时,流动相可以使用醇类溶剂(如甲醇、乙醇)或腈类溶剂(如乙腈)本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.式I所示的化合物:

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物:其中,R1选自H或无取代或被一个或多个Ra取代的烷基;R2选自无取代或被一个或多个Rb取代的下列基团:环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;R3选自无取代或被一个或多个Rc取代的下列基团:环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;R4选自H或被一个或多个Rd取代的烷基;每一个Ra、Rb、Rc、Rd相同或不同,彼此独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR5R6、-OR7、-SR7、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)OR9、-OC(O)R10、-S(O)R11、-S(O)2R12、-S(O)2OR13、-OS(O)2R14;任选地,如果合适,所述Ra、Rb、Rc、Rd可彼此独立地进一步被选自下列的Re取代:烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR5R6、-OR7、-SR7、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)OR9、-OC(O)R10、-S(O)R11、-S(O)2R12、-S(O)2OR13、-OS(O)2R14;R5、R6、R7相同或不同,彼此独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基;每一个R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14相同或不同,彼此独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基;条件是,式I化合物中的至少一个烷基的至少一个碳原子被碳原子的同位素取代,例如被11C或13C取代。2.如权利要求1所述式I所示的化合物,其中R1可以为例如H或无取代或被一个或多个Ra取代的C1-6烷基;R2可以为例如无取代或被一个或多个Rb取代的5-6元杂环,所述杂环含有1-3个选自N、O或S的杂原子;R3可以为例如无取代或被一个或多个Rc取代的5-6元杂环,所述杂环含有1-3个选自N、O或S的杂原子;R4可以为例如H或被一个或多个Rd取代的C1-6烷基;Rc可以为例如-S(O)2R12,其中R12可以为C1-6烷基。3.如权利要求1或2所述式I所示的化合物,其中R1可以为无取代或被一个或多个Ra取代的甲基;优选地,R2可以为无取代或被一个或多个Rc取代的优选地,R3可以为其中Rf选自C1-6烷基;优选地,R4可以为H;条件是,式I化合物中的至少一个与N原子连接的烷基的至少一个碳原子被碳原子的同位素取代;优选地,与该烷基连接的N原子为叔胺N原子,例如作为成环原子的叔胺N原子;优选地,R1为其中一个碳原子被碳原子的同位素取代的C1-6烷基;所述碳原子的同位素可以是11C或13C,例如11C。4.如权利要求1-3任一项所述式I所示的化合物,其标记率优选为8%-13%,比活度优选为100-120GBq/μmol,放化纯优选在95%以上,例如大于95%。5.如权利要求1-4任一项所述式I...

【专利技术属性】
技术研发人员:兰晓莉柳轻瑶盖永康张永学安锐韩娜蒋亚群
申请(专利权)人:华中科技大学同济医学院附属协和医院
类型:发明
国别省市:湖北,42

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