本发明专利技术提供一种10H‑吩噻嗪类衍生物，通式如下：
A Small Molecular Compound Inhibiting Iron Death and Its Preparation and Application
The invention provides a 10H -phenothiazine derivative with the following general formulas:
【技术实现步骤摘要】
一种抑制铁死亡的小分子化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及化学合成药物
，具体是指一种抑制铁死亡的小分子化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
细胞铁死亡(Ferroptosis)是近年来才被发现的一种新的由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡模式，与传统的凋亡、坏死和自噬死亡模式不同，这种死亡模式的典型特征为细胞质和脂质活性氧自由基增多、线粒体变小以及线粒体双层膜的密度增加。鉴于这种细胞死亡方式依赖于铁的存在，Dixon等人在2012年将其命名为“Ferroptosis”，即铁死亡。细胞铁死亡与神经退行性、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肾衰竭以及糖尿病并发症等疾病的发生和发展密切相关，铁死亡抑制剂被认为可能是治疗这些疾病的潜在药物。目前，Ferroptosis小分子抑制剂大多数是抗氧化剂或铁螯合剂。现有的体死亡抑制剂其活性针对性较强，活性并不高，还未见有针对脑卒中基因的应用，或者是活性过强，难以制备成药物制剂稳定存在，因此，如何制备得到一种活性较高，且能制备成药物制剂稳定存在的铁死亡抑制剂，是亟待解决的难题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种抑制铁死亡的小分子化合物。本专利技术还有一个目的在于提供一种抑制铁死亡的小分子化合物的制备方法。本专利技术还有一个目的在于提供一种抑制铁死亡的小分子化合物的具体应用。本专利技术提供抑制铁死亡的小分子化合物，其通式如下：其中，R1独立的为H、酯基、-CF3、乙基、-OCF3、甲基、正丁基、异丙基、肽键、六元环、异丁基、羰基、氰基、硝基、醚键、氨基、中的一种；R2独立的为氢、氨基、甲基中的一种；R3独立的为氨基、羟基、硝基、醚键、-OCF3、甲基、新丁基、异丙基、苯基、-CF3、酯基、氰基、氟、中的一种；R4独立的为氨基、羟基、硝基、醚键、-OCF3、甲基、新丁基、异丙基、苯基、-CF3、酯基、氰基、氟、中的一种；R5独立的为中的一种；R6独立的为肽键、氨基、中的一种。其合成线路如下：其制备方法为，首先，2-乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼通过缩合得到中间体I，然后，各种取代的溴化物与中间体I偶联得到目的化合物。通过此制备方法，得到如下结构式：制备得到的小分子化合物具有抑制铁死亡的效果，而铁死亡与脑卒中、帕金森综合征和胰腺癌等多种疾病相关，并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展，因此可以以该小分子化合物为主要活性成分，添加生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物添加生物药学上能够接受的辅助性成分制成铁死亡抑制剂。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：本专利技术合成了一种新的能够抑制铁死亡的化合物，通过对其结构优化和构效关系的研究，证实了该化合物的一些实施方案中，能够对体死亡产生较好的抑制作用，其能够作为制备体死亡抑制剂的主要活性成分，该化合物和该化合物制备得到的抑制剂均具有很好的药用潜力；同时，本专利技术提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。附图说明通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本专利技术的其他特征、目的和优点将会变得更为明显：图1为本专利技术中化合物9、49、50、59与阳性对照Fer-1的EC50对比折线图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步地详细说明，但本专利技术的实施方式不限于此，在不脱离本专利技术上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本专利技术的范围内。为使本专利技术的目的、工艺条件及优点作用更加清楚明白，结合以下实施实例，对本专利技术作进一步详细说明，此处所描述的具体实施实例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术所给通式所包含化合物具体合成路线如下：实施例1：化合物1：2-(1-苯基乙基)-10H-吩噻嗪首先，制备中间体I(E)-N'-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼(2)，其合成路线如下：具体合成过程：2-乙酰基吩噻嗪(10.0g，41.44mmol，1.0eq)和4-甲基苯磺酰肼(7.72g，41.44mmol，1.0eq)用100mLMeOH溶解，加入1mLHOAc，移至60℃反应，TLC监控反应，约4h后反应完毕。冷却至室温，黄色固体出现，减压抽滤，用MeOH和乙醚洗至滤液无色，真空干燥即得中间体I(15g)，产率为88.4％。中间体I的1HNMR和HRMS数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.70(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.06(d,J＝1.7Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.7Hz,2H),6.89(dd,J＝7.2,3.0Hz,2H),6.75(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.72–6.62(m,1H),2.37(s,3H),2.08(s,3H)。MSm/z(ESI)：410.1[M+H]+。然后以各种取代的溴化物为原料，合成化合物1：合成路线如下：中间体I(120mg，0.293mmol，1.2eq)，溴苯(38mg，0.244mmol，1.0eq),三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0)Pd2(dpa)3(24mg，0.03mmol，0.1eq)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯X-phos(25mg，0.03mmol，0.2eq)和无水t-BuOLi(43mg，0.537mmol，2.2eq)用10mL1,4-二氧六环溶解，置换氩气3次，移至70℃反应，TLC监控反应，约4h后反应完毕。冷却至室温，用硅藻土过滤，反应液减压浓缩，残余物用饱和NaHCO3水溶液/DCM萃取，有机层浓缩后经柱层析分离得到目标产物化合物1(58mg)，收率为74.8％。化合物1的1HNMR和HRMS数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.22(d,J＝7.1Hz,2H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),6.95(dd,J＝10.9,4.4Hz,1H),6.91–6.85(m,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.71–6.62(m,2H),6.54(d,J＝1.4Hz,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。HRMSm/z(ESI)calcdforC20H17NS[M+H]+303.1082found:403.1085。实施例2：本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料A，具体如下：化合物2：甲基4-(1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙烯基)苯甲酸合成线路如下：化合物2的1HNMR和HRMS数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.97(d,＝8.J0Hz,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.02–6.95(m,1H),6.93(dd,J＝13.6,6.1Hz,2H),6.75(t,J＝6.6Hz,2H),6.63(d,J＝7.7Hz,1H),6.55(s,1H),5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抑制铁死亡的小分子化合物，其通式如下：
【技术特征摘要】
1.一种抑制铁死亡的小分子化合物，其通式如下：其中，R1独立的为H、酯基、-CF3、乙基、-OCF3、甲基、正丁基、异丙基、肽键、六元环、异丁基、羰基、氰基、硝基、醚键、氨基、中的一种；R2独立的为氢、氨基、甲基中的一种；R3独立的为氨基、羟基、硝基、醚键、-OCF3、甲基、新丁基、异丙基、苯基、-CF3、酯基、氰基、氟、中的一种；R4独立的为氨基、羟基、硝基、醚键、-OCF3、甲基、新丁基、异丙基、苯基、-CF3、酯基、氰基、氟、中的一种。2.根据权利要求1所述的一种抑制铁死亡的小分子化合物，其特征在于，当R2为氨基时，R1、R3、R4均独立的为氢。3.根据权利要求1所述的一种抑制铁死亡的小分子化合物，其特征在于，当R2为甲基时，R1独立的为R3、R4均独立的为氢。4.根据权利要求1所述的一种抑制铁死亡的小分子化合物，其特征在于，当R2、R3、R4均独立的为氢时：R1独立的为H、酯基、-CF3、乙基、-OCF3、甲基、正丁基、异丙基、肽键、六元环、异丁基、羰基、中的一种。5.根据权利要求1所述的一种抑制铁死亡的小分子化合物，其特征在于，当R1、R2、R3均独立的为氢时：R4独立的为氨基、羟基、硝基、醚键、-OCF3、甲基、新丁基、异丙基、苯基、-CF3、酯基、氰基、中的一种。6.根据权利要求1所述的一种抑制铁死亡的小分子化合物，其特征在于，当R2独立的为氢时：R1独立的为氢、氰基、硝基、醚键；R3独立的为氢、甲基、醚键、氟、新丁基；R4独立的为氢、甲基、醚键、氟、新丁基。7.根据权利要求6所述的一种抑制铁死亡的小分子化合物，其特征在于，当R1和R2均独立的为氢时：R3与R4均独立的为新丁基。8.根据权利要求6所述的一种抑制铁死亡的小分子化合物，其特征在于，当R2独立的为氢，R1独立的为氰基时：R3独立的为氢；R4独立的为甲基或氟原子。9.根据权利要求6所述的一种抑制铁死亡的小分子化合物，其特征在于，当R2独立的为氢，R1独立的为硝基时：R3独立的为氢；R4独立的为甲基。10.根据权利要求6所述的一种抑制铁死亡的小分子化合物，其特征在于，当R2独立的为氢，R1独立的为醚键时：R3独立的为氢或醚键；R4独立的为醚键。11.一种抑制铁死亡的小分子...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨胜勇，李琳丽，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51
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