一种3-乙酰基吡啶的制备方法技术

技术编号:21192394 阅读:277 留言:0更新日期:2019-05-24 23:18
本发明专利技术公开了一种3‑乙酰基吡啶的制备方法,属于有机合成领域,包括以下步骤:1)3‑吡啶甲酸加入催化剂和第一有机溶剂,搅拌后升温,滴加酰氯化试剂,升温至回流并继续反应,结束后减压蒸馏得3‑吡啶甲酰氯;2)将丙二酸二烃基酯、无机盐催化剂、碱性物质和第二有机溶剂加入反应瓶中充分搅拌,滴加3‑吡啶甲酰氯,升温反应,盐酸中和,分离出有机层,用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗,干燥,浓缩得3‑吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯;3)将3‑吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯加入水、有机酸及无机酸组成的混合溶液中回流反应,碱液调节至中性,第三有机溶剂提取,浓缩得3‑乙酰基吡啶。本发明专利技术原料简单,操作简单,条件温和,收率高,污染小。

A Method for the Preparation of 3-Acetylpyridine

The invention discloses a preparation method of 3 acetylpyridine, which belongs to the field of organic synthesis, including the following steps: 1) adding 3 pyridinecarboxylic acid to catalyst and first organic solvent, heating up after stirring, dropping acyl chloride reagent, heating up to reflux and continuing reaction, after vacuum distillation, 3 pyridinecarbonyl chloride is obtained; 2) adding dialkyl malonate, inorganic salt catalyst and alkalinity. Substances and second organic solvents were added into the reaction bottle and stirred sufficiently. 3 Reflux reaction, alkali solution to neutral, the third organic solvent extraction, concentration of 3 acetylpyridine. The invention has the advantages of simple raw material, simple operation, mild conditions, high yield and low pollution.

【技术实现步骤摘要】
一种3-乙酰基吡啶的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域,具体涉及一种3-乙酰基吡啶的制备方法。
技术介绍
3-乙酰基吡啶(3-Acetylpyridine,CAS:350-03-8),本身是一种食品用的香料,无色或黄色液体,沸点230℃,具有花生和坚果的香味,颇似爆玉米花的香味,有甜味。主要用于配制玉米花、花生、肉类和烟草等型香精。此外,3-乙酰基吡啶近年来也用于合成多种抗癌药如格列卫、尼洛替尼、利塞膦酸钠的原料。目前,3-乙酰基吡啶的制备方法主要有以下几种:高温缩合裂解法:该方法以烟酸酯为原料,在410℃下经固相催化剂催化与乙酸气相缩合裂解而得(ChunkR.J.,Wo,2002066433)。该法设备投资巨大,且乙酸在高温下对耐腐蚀材料的要求苛刻,难以进一步放大生产。氧化法:该类方法以(1-羟基)乙基吡啶为原料,使用亚硝酸叔丁酯(HuY.etal.,CatalysisCommunications,2016,82,82-87)或叔丁基过氧化氢(GaoL.etal.,CN105777619,CN105669548)为氧化剂。上述方法原料难得,且此类氧化剂的大量使用在工业上存在严重的安全隐患。格氏法:该类方法以3-氰基吡啶或吡啶-3-甲酸为原料,经金属有机试剂如格氏试剂或烃基锂等亲核试剂进行亲核反应,产物经水解得到3-乙酰基吡啶(BhuniyaD.etal.,EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2015,102,582-593;GennaD.T.etal.,OrganicLetters,2011,13,5358-5361)。该类方法反应条件苛刻,亲核试剂性质不稳定,要求绝对无水且隔绝空气,所使用的醚类溶剂如四氢呋喃、乙醚安全性差或难以套用。上述问题使得该方法工业化生产成本居高不下,无市场竞争力。克莱森缩合法:该方法一般以商品化的3-吡啶甲酸为原料,经酯化后得到3-吡啶甲酸酯,后者与乙酸酯缩合得到中间体3-吡啶甲酰乙酸酯,该中间体经水解得到3-乙酰基吡啶(XuY.etal.,CN1431198;KolloffH.G.,JournaloftheAmericanChemistrySosiety,1941,63,490-492)。该方法尽管原材料廉价易得,然而在中间产物3-吡啶甲酰乙酸酯水解过程中,更多转化为3-吡啶甲酸,而目标产物3-乙酰基吡啶所占比列很低,这一水解趋势在碱性条件下更为明显,导致生产成本居高不下。
技术实现思路
针对现有技术的不足,本专利技术提供了一种3-乙酰基吡啶的制备方法。一种3-乙酰基吡啶的制备方法,包括如下步骤:1)酰氯化反应:以3-吡啶甲酸为原料,加入第一有机溶剂与催化剂,搅拌升温至60-70℃,滴加酰氯化试剂,升温至回流反应3-4小时,待酰氯化反应完成,减压蒸馏出过量的酰氯化试剂及第一有机溶剂,得3-吡啶甲酰氯,直接用于下步反应,其反应式如下:2)缩合反应:将无机盐催化剂、第二有机溶剂、碱性物质与丙二酸二烃基酯加入反应瓶中充分搅拌,滴加步骤1所得的3-吡啶甲酰氯,升温至60-70℃反应2-3小时,待缩合反应完成,盐酸中和至pH=5-6,分离出有机层,依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗,干燥,减压浓缩得3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯,其反应式如下:3)水解反应:将步骤2所得的3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯加入水、有机酸及无机酸组成的混合溶液中回流反应2-3小时,待反应完成,用碱液调节至中性,然后用第三有机溶剂提取,减压浓缩得3-乙酰基吡啶,其反应式如下:进一步的,步骤1)中,所述的第一有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯中的一种或几种,第一有机溶剂用量是3-吡啶甲酸重量的5-10倍。进一步的,步骤1)中,所述的催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的一种或几种,催化剂用量是3-吡啶甲酸重量的1-5%。进一步的,步骤1)中,所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或几种,3-吡啶甲酸与酰氯化剂的摩尔比为1:1~1.5。进一步的,步骤2)中,所述的无机盐催化剂选自氯化钙、溴化钙、碘化钙中的一种或几种,无机盐催化剂用量为3-吡啶甲酰氯重量的20-40%。进一步的,步骤2)中,所述的第二有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮中的一种或几种;第二有机溶剂用量为3-吡啶甲酰氯重量的5-10倍。进一步的,步骤2)中,所述的碱性物质选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶中的一种或几种;碱性物质用量为3-吡啶甲酰氯摩尔量的1-1.5倍。进一步的,步骤2)中,所述的丙二酸二烃基酯选自丙二酸二叔丁酯、丙二酸二叔戊酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二丙酯中的一种或几种;3-吡啶甲酰氯与丙二酸二烃基酯的摩尔比为1:1~1.2。进一步的,步骤3)中,所述的有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸中的一种或几种;所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种或几种;所述有机酸、无机酸、水的体积比为1:0.02~0.05:2~2.5。进一步的,步骤3)中,所述的第三有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮中的一种或几种;第三有机溶剂的用量为3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯重量的5-10倍。本专利技术的有益效果是:避免使用昂贵的原料及危险的氧化剂、反应条件温和、三废少、收率高(收率58-85%)、成本低。具体实施方式下面结合实施例对专利技术的技术方案作进一步说明。本专利技术的反应路线如下:本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是:一种3-乙酰基吡啶的制备方法,包括如下步骤:1)酰氯化反应:以3-吡啶甲酸为原料,加入第一有机溶剂与催化剂,搅拌升温至60-70℃,滴加酰氯化试剂,升温至回流继续反应3-4小时,待酰氯化反应完成,减压蒸出过量的酰氯化试剂及第一有机溶剂,得3-吡啶甲酰氯,直接用于下步反应;2)缩合反应:反应瓶中分别加入丙二酸二烃基酯、无机盐催化剂、第二有机溶剂及碱性物质并充分搅拌均匀,滴加上步3-吡啶甲酰氯,升温至60-70℃反应2-3小时,待缩合反应完成,用盐酸中和至pH=5-6,分离出有机相,依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗,干燥,减压浓缩得3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯;3)水解反应:将3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯加入有机酸、无机酸和水组成的混合溶液中,升温至回流,反应2-3小时,待反应完成,用碱液调节至中性,然后用第三有机溶剂提取,减压蒸馏浓缩得3-乙酰基吡啶。步骤1)中,第一有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种,第一有机溶剂用量是3-吡啶甲酸重量的5-10倍。步骤1)中,所述催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的一种或几种,催化剂用量是3-吡啶甲酸重量的1-5%。步骤1)中,所述酰氯化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或几种,3-吡啶甲酸与酰氯化试剂的摩尔比为1:1~1.5。步骤2)中加入无机盐催化剂有利于促进反应的进行。步骤2)中,所述无机盐催化剂选自氯化钙、溴化钙、碘化钙中的一种或几种,无机盐催化剂用量为3-吡啶甲酰氯重量的20-40%。步骤2)中,所述第二有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种3‑乙酰基吡啶的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:1)酰氯化反应:以3‑吡啶甲酸为原料,加入第一有机溶剂与催化剂,搅拌升温至60‑70℃,滴加酰氯化试剂,升温至回流反应3‑4小时,待酰氯化反应完成,减压蒸馏出过量的酰氯化试剂及第一有机溶剂,得3‑吡啶甲酰氯,直接用于下步反应,其反应式如下:

【技术特征摘要】
1.一种3-乙酰基吡啶的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:1)酰氯化反应:以3-吡啶甲酸为原料,加入第一有机溶剂与催化剂,搅拌升温至60-70℃,滴加酰氯化试剂,升温至回流反应3-4小时,待酰氯化反应完成,减压蒸馏出过量的酰氯化试剂及第一有机溶剂,得3-吡啶甲酰氯,直接用于下步反应,其反应式如下:2)缩合反应:将无机盐催化剂、第二有机溶剂、碱性物质与丙二酸二烃基酯加入反应瓶中充分搅拌,滴加步骤1)所得的3-吡啶甲酰氯,升温至60-70℃反应2-3小时,待缩合反应完成,盐酸中和至pH=5-6,分离出有机层,依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗,干燥,减压浓缩得3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯,其反应式如下:3)水解反应:将步骤2)所得的3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯加入水、有机酸及无机酸组成的混合溶液中回流反应2-3小时,待反应完成,用碱液调节至中性,然后用第三有机溶剂提取,减压浓缩得3-乙酰基吡啶,其反应式如下:2.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基吡啶的制备方法,其特征在于:步骤1)中,所述的第一有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯中的一种或几种,第一有机溶剂用量是3-吡啶甲酸重量的5-10倍。3.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基吡啶的制备方法,其特征在于:步骤1)中,所述的催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的一种或几种,催化剂用量是3-吡啶甲酸重量的1-5%。4.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基吡啶的制备方法,其特征在于:步骤1)中,所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或几种,3-吡啶甲酸与酰氯化剂的摩尔比为1:1~1.5...

【专利技术属性】
技术研发人员:朱锦桃洪小平赵飞
申请(专利权)人:浙江理工大学
类型:发明
国别省市:浙江,33

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