The invention relates to a method for improving penicillin biological fermentation yield. The invention discloses a new control strategy in the process of penicillin fermentation, which mainly relates to the control of the later stage of the optimized fermentation process. The method of the invention can significantly improve the yield of penicillin bio-fermentation.
【技术实现步骤摘要】
一种提高青霉素生物发酵产量的方法
本专利技术属于生物工程领域,更具体地,本专利技术涉及一种提高青霉素生物发酵产量的方法。
技术介绍
自1929年弗莱明首次发现青霉素,距今已有近90年历史,作为第一个被发现的β-内酰胺类抗生素,青霉素仍然发挥着极其重要的作用。2003年,β-内酰胺类抗生素的年产值已经达到了150亿美元,青霉素类产品占其中的三分之一。青霉素的工业化生产也已经进行了60多年,通过菌种改造和发酵工艺的优化,现在青霉素产率较最初发现的原始菌株提高了100000倍以上。其成本也有了大幅度降低,由最初的每十亿单位数百美元到现在的不足十美元。青霉素也由一种昂贵的珍稀化工产品变为现在廉价的大宗化工产品。青霉素的工业生产方式采用多级补料分批发酵工艺,在发酵过程中流加补入葡萄糖、苯乙酸、硫酸铵等料液,同时控制发酵体积。通过控制流加培养液的速率,维持发酵液中的葡萄糖浓度始终处于极低浓度水平,既可以保证菌体生长,同时又不会对青霉素代谢形成阻遏作用。青霉素的合成受溶解氧、溶解二氧化碳、pH、氨氮、碳源的调控,这些调控的产生不仅与搅拌、通气、培养基组分有关,更受补料方式的影响。当溶氧浓度低于5%~10%氧饱和度(0.013~0.026mmol/L)时,青霉素的合成将受到不可逆的损害。另外,青霉素合成的中间代谢物,如δ-(L-α-氨基己二酰)-L-半胱酰胺-D-缬氨酸(LLD-ACV)、异青霉素N(IPN)、6-氨基青霉烷酸(6-APA)等物质在胞内的浓度也随溶氧浓度的降低而降低。高浓度的葡萄糖显著阻遏产黄青霉合成三肽合成酶和异青霉素N合成酶而不抑制它们的活性,还会导致 ...
【技术保护点】
1.一种提高青霉素生物发酵产量的方法,其特征在于,所述方法包括:在青霉素发酵的中后期,进行选自下组的操作:(a)在发酵进行到80~100小时的时候,排出按照体积40~60%的发酵液,补入同等体积的新鲜培养基;以及,在发酵进行到140~160小时的时候,排出按照体积15~35%的发酵液,同时补入同等体积的新鲜培养基;或(b)从发酵进行到70~90小时起,通过流加的方式补入磷酸盐溶液;以及,从发酵进行到110~130小时起,通过流加的方式补入包含磷酸盐以及金属盐的溶液,所述金属包括:Fe、Cu、Mn、Zn、Mg。
【技术特征摘要】
1.一种提高青霉素生物发酵产量的方法,其特征在于,所述方法包括:在青霉素发酵的中后期,进行选自下组的操作:(a)在发酵进行到80~100小时的时候,排出按照体积40~60%的发酵液,补入同等体积的新鲜培养基;以及,在发酵进行到140~160小时的时候,排出按照体积15~35%的发酵液,同时补入同等体积的新鲜培养基;或(b)从发酵进行到70~90小时起,通过流加的方式补入磷酸盐溶液;以及,从发酵进行到110~130小时起,通过流加的方式补入包含磷酸盐以及金属盐的溶液,所述金属包括:Fe、Cu、Mn、Zn、Mg。2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(a)中,在发酵进行到85~95小时的时候,排出按照体积45~55%的发酵液,补入同等体积的新鲜培养基;以及,在发酵进行到145~155小时的时候,排出按照体积20~30%的发酵液,同时补入同等体积的新鲜培养基。3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(b)中,从发酵进行到75~85小时起,通过流加的方式补入磷酸盐溶液;以及,从发酵进行到115~125小时起,通过流加的方式补入包含磷酸盐以及金属盐的溶液,所述金属包括:Fe、Cu、Mn、Zn、Mg。4.如权利要求1或3所述的方法,其特征在于,所述的磷酸盐溶液包括:KH2PO41...
【专利技术属性】
技术研发人员:黄明志,李云龙,张嗣良,庄英萍,储炬,唐文俊,黎亮,白成海,
申请(专利权)人:华东理工大学,上海国佳生化工程技术研究中心有限公司,呼伦贝尔北方药业有限公司,
类型:发明
国别省市:上海,31
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