一种碳链延长的谷氨酰胺三氟化硼类似物制造技术

本发明专利技术涉及一种碳链延长的谷氨酰胺三氟化硼类似物，其具有式I所示结构，其中，C

A Carbon Chain Extended Glutamine Boron Trifluoride Analogue

The present invention relates to a carbon chain elongated glutamine boron trifluoride analogue with the structure shown in formula I, in which C.

【技术实现步骤摘要】
一种碳链延长的谷氨酰胺三氟化硼类似物
本专利技术属于核医学诊断和治疗领域，具体涉及一种用于肿瘤PET成像诊断和/或BNCT精准医疗的试剂，特别涉及一种碳链延长的谷氨酰胺三氟化硼类似物。
技术介绍
肿瘤仍然是一种严重威胁人类健康的疾病，及时对肿瘤进行有效的诊断和性质鉴别，在治疗肿瘤的过程中至关重要。正电子发射断层扫描成像(PositronEmissionTomography，PET)是一种依托于放射性分子探针的分子影像学技术。PET技术的基础是正电子湮灭所发出的成对光子的检测，能够对体内放射性的分布进行准确的定位和定量，再经过计算机重建，即可获得三维的人体PET图像。肿瘤细胞的基本特征是快速的生长分裂，其中需要摄取大量的基础代谢底物，即葡萄糖和氨基酸。作为葡萄糖类似物，18F-FDG(Fluorodeoxyglucose，氟脱氧葡萄糖)在临床上已经被广泛应用于肿瘤的诊断，在恶性肿瘤诊断、分期、疗效评价和预后评估方面有明显临床价值。然而，对于出现“谷氨酰胺依赖”特征的肿瘤，由于其缺少对葡萄糖的依赖性，利用18F-FDG进行成像的灵敏性和特异性较低，难以得到较好的诊断结果。谷氨酰胺是血液中浓度最高的氨基酸，在肿瘤细胞中的摄取显著高于正常细胞，这种现象被称为“谷氨酰胺依赖”。谷氨酰胺在肿瘤细胞的生存、生长、增殖以及迁移过程中都扮演了重要的角色。在肿瘤细胞中，谷氨酰胺不仅参与必需氨基酸的转运，还是细胞内众多非必须氨基酸合成的底物、氨基的供体及重要功能化合物的合成原料。并且，谷氨酰胺可以通过分解代谢进入三羧酸循环，进行功能反应。进一步地，谷氨酰胺的摄取和利用受到原癌基因(Oncogene)c-myc的严密调控，其编码的蛋白Myc是一种转录因子，所以c-myc会上调多个基因的表达水平，从而加快谷氨酰胺的摄取和利用。在多种肿瘤组织中，肿瘤细胞的代谢网络被c-myc的高表达重塑，表现出对谷氨酰胺的依赖。早在二十世纪六十年代，14C(t1/2＝5730a)标记的谷氨酰胺已经用于活体内谷氨酰胺的代谢研究。但由于14C的β衰变并不适用于活体成像，14C标记的谷氨酰胺只能用于动物解剖后各器官的生物分布测定。在1975年与2012年，研究者分别实现了13N与11C的谷氨酰胺标记并用于肿瘤的PET成像，但由于其过短的半衰期(t1/2,N＝10min，t1/2,C＝20min)难以有效地运用于临床研究，同时其也会进入蛋白质合成通路，造成成像难以解析。18F(t1/2＝110min)具有小分子PET探针较为合适的半衰期，是理想的标记核素。但是谷氨酰胺中没有保护基保护的氨基、羧基以及酰胺键在传统的18F标记条件(高温、碱性、无水)下也可能发生副反应，难以实现标记。2012年Kung等人通过在谷氨酰胺4号位上引入F，首次实现了谷氨酰胺的18F标记(LiebermanBP,PloesslK,WangL,etal.PETImagingofGlutaminolysisinTumorsby18F-(2S,4R)4-Fluoroglutamine[J].TheJournalofNuclearMedicine,2011,52(12):1947.)。其被成功地用于脑瘤的临床诊断，临床前的研究已经正在逐步开展。但是，其成像有显著的骨摄取，暗示了其不稳定性，同时成像结果中骨摄取也将造成影像结果解析的复杂化。2018年，李聪等通过构建硼氨酸的方式，使用三氟化硼基团取代谷氨酰胺中的羧酸根，构建了BF3-Gln，实现了谷氨酰胺的标记(CongLi,etal.Preclinicalstudyofan18F-labeledglutaminederivativeforcancerimaging[J].NuclearMedicineandBiology,2018,64-65,34-40)。通过三氟化硼基团的引入，可以实现温和条件(85℃)水相标记，不需要HPLC纯化，极大简化了谷氨酰胺的18F标记，易于临床实现。但是由于其结构特点，导致其稳定性欠缺，易发生脱氟现象。实验中，2小时内超过60％分子发生脱氟，在图像中造成严重的骨摄取，严重影响图像解析及肿瘤的摄取。
技术实现思路
为解决现有技术中存在的谷氨酸探针稳定性不足的问题，提供一种新的用于肿瘤PET成像诊断和/或BNCT精准医疗的试剂，具体提供一种碳链延长的谷氨酰胺三氟化硼类似物。一方面，本专利技术提供一种分子探针，其为式I所示化合物：其中，Ca为α碳原子；n为4-10的整数。优选n为4或5，进一步优选n为4。本专利技术所述的分子探针，其特征在于，其中Ca为S构型或R构型，F为18F或19F。进一步优选地，至少一个F为18F。本专利技术所述的分子探针，其特征在于，其为式II所示化合物：第二方面，本专利技术提供所述分子探针的用途。本专利技术所述分子探针在制备肿瘤PET成像剂中的应用。本专利技术所述分子探针在制备硼中子俘获治疗药物中的应用。第三方面，本专利技术提供一种药物组合物，其特征在于，包括：(1)本专利技术所述的分子探针，和(2)药学上可接受的载体。第四方面，本专利技术提供所述分子探针的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将二羧酸单酯与有机胺进行酰胺化反应制备酯取代的酰胺衍生物；(2)将酯取代的酰胺衍生物进行酯还原反应制备羟基取代的酰胺衍生物；(3)将羟基取代的酰胺衍生物中的羟基氧化为醛基制备醛基取代的酰胺衍生物；(4)将醛基取代的酰胺衍生物与磺酰胺进行醛氨缩合反应制备相应的亚胺；(5)将步骤(4)制备的亚胺与硼化合物进行加成反应制备相应的硼酯；(6)脱保护。本专利技术所述分子探针的制备方法，其特征在于步骤(1)中的有机胺为三苯甲胺；步骤(4)中的磺酰胺为R-叔丁基亚磺酰胺；步骤(5)中的硼化合物为联硼酸频哪醇酯。本专利技术所述分子探针的制备方法，其特征在于在步骤(6)之后还包括可选的，同位素交换引入18F的步骤。本专利技术所述分子探针的制备方法，其特征在于(1)将二羧酸单甲酯与三苯甲胺，于二氯甲烷中反应，得到ω-甲酯-三苯基甲酰胺化合物；(2)将ω-甲酯-三苯基甲酰胺化合物于四氢呋喃中用硼氢化锂还原，得到ω-羟基-三苯基甲酰胺化合物；(3)将ω-羟基-三苯基甲酰胺化合物于二氯甲烷中与戴斯-马丁高价碘化合物(Dess-Martinperiodinane，DMP，戴斯-马丁氧化物，也称戴斯-马丁高价碘化合物)反应，得到ω-醛基-三苯基甲酰胺化合物；(4)将ω-醛基-三苯基甲酰胺化合物与叔丁基亚磺酰胺溶于四氢呋喃中，加入钛酸四异丙酯反应得到相对应的亚胺；(5)将步骤(4)制备的亚胺和联硼酸频哪醇酯的甲苯溶液混合，加入催化剂，室温反应，得到对应的硼酯；(6)将步骤(5)制备的硼酯使用KHF2-HCl的MeOH-水溶液脱保护，再使用三氟乙酸脱保护；(7)可选的，在水相溶剂中，通过18F-19F同位素交换反应得到F同位素标记的分子探针。本专利技术所述分子探针的制备方法各步骤的化学反应式如下：专利技术人经前期研究发现：(1)谷氨酰胺在多种肿瘤处局部富集，在正常组织器官中快速清除；(2)谷氨酰胺的衍生物与谷氨酰胺具有相同或相似的药物代谢和药物动力学分布，特别是与谷氨酰胺电荷和分子大小相似的衍生物，导致其在正常组织中快速清除；(3)携带BF3的化合物可通过同位素交换的方式引入1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分子探针，其为式I所示化合物：

【技术特征摘要】
1.一种分子探针，其为式I所示化合物：其中，Ca为α碳原子；n为4-10的整数。2.如权利要求1所述的分子探针，其特征在于，n为4-5的整数。3.如权利要求1或2所述的分子探针，其特征在于，其中Ca为S构型或R构型，F为18F或19F。4.如权利要求1-3任一项所述的分子探针，其特征在于，其为式II所示化合物：5.权利要求1-4任一项所述分子探针在制备肿瘤PET成像剂中的应用。6.权利要求1-4任一项所述分子探针在制备硼中子俘获治疗药物中的应用。7.一种药物组合物，其特征在于，包括：(1)权利要求1-4任一项所述的分子探针，和(2)药学上可接受的载体。8.权利要求1-4任一项所述分子探针的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将二羧酸单酯与有机胺进行酰胺化反应制备酯取代的酰胺衍生物；(2)将酯取代的酰胺衍生物进行酯还原反应制备羟基取代的酰胺衍生物；(3)将羟基取代的酰胺衍生物中的羟基氧化为醛基制备醛基取代的酰胺衍生物；(4)将醛基取代的酰胺衍生物与磺酰胺进行醛氨缩合反应制备相应的亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志博，陈俊艺，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11