取代的杂芳基化合物及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了取代的杂芳基化合物及其组合物和它们的用途。所述化合物为式(I)所示的化合物或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。本发明专利技术还提供了包含所述化合物的药物组合物，所述化合物和药物组合物可以调节蛋白激酶，尤其是Aurora激酶和JAK激酶的活性，用于预防、处理、治疗和减轻蛋白激酶，尤其是JAK激酶活性介导的疾病或紊乱。

Substituted heteroaryl compounds and their compositions and Applications

The present invention discloses substituted heteroaryl compounds and their compositions and their uses. The compounds are stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvents, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs of the compounds shown in formula (I). The invention also provides pharmaceutical compositions containing the compounds, which can regulate the activity of protein kinases, especially Aurora kinase and JAK kinase, for preventing, treating, treating and reducing protein kinases, especially diseases or disorders mediated by JAK kinase activity.

【技术实现步骤摘要】
取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
本专利技术属于药物领域，具体涉及一类作为蛋白激酶活性抑制剂的新的取代的嘧啶类化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物和药物组合物在治疗多种不同疾病中的应用。更具体地说，本专利技术所述的化合物可以作为Aurora激酶(包括Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C)、FLT3激酶(也称FLK-2激酶)、FLT4激酶和JAK激酶家族(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)的活性或功能的抑制剂。
技术介绍
蛋白激酶家族包含一大类结构相关的酶，它们控制细胞内的各种信号转导过程，通常含有相似的250-300个氨基酸催化域，催化靶标蛋白质底物的磷酸化。据报告许多疾病与蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞应答有关。这些疾病包括良性的和恶性的增殖性疾病、免疫系统不适当激活导致的疾病、同种异体移植排斥、移植物抗宿主疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢病、神经疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。相应地，医药化学领域已进行大量努力以寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。激酶可以通过磷酸化的底物分为多个家族(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂质，等)。酪氨酸磷酸化是调节各种生物学过程比如细胞增殖、迁移、分化和生存的中心事件之一。多个家族的受体和非受体酪氨酸激酶家族控制这些事件：催化磷酸从ATP转移至特定细胞蛋白质靶标的酪氨酸残余物。目前，已确认上述各个激酶家族一般相应的基序(Hanksetal.,FASEBJ.,1995,9,576-596；Knightonet.al.,Science,1991,253,407-414；Garcia-Bustosenal.EMBOJ.,1994,13:2352-2361)。蛋白激酶家族中的激酶的实例包括，但不限于，Aurora,Axl,abl,Akt,bcr-abl，Blk,Brk,Btk,c-Met,c-src,c-fms,CDKl，CDK2,CDK3,CDK4,CDK5,CDK6,CDK7,CDK8,CDK9,CDK10,cRafl,CSF1R,CSK,EGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4,Erk,Flt-3,Flt-4,Fak,fes,FGFRl，FGFR2,FGFR3,FGFR4,FGFR5,Fgr,Fps,Frk,Fyn,Hck,JAK,IGF-1R,INS-R,KDR,Lck,Lyn,MEK,p38,PDGFR,PIK,PKC,PYK2,ros,Tie,Tie-2,TRK,Yes和Zap70，等。其中，Aurora激酶家族是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，其是有丝分裂的关键调节因子，对于自母细胞至子细胞的基因组物质的精确且相等分隔(segtion)是必需的。Aurora激酶家族的成员包括三类有关的激酶，称为Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C(也称为Aurora-1、Aurora-2和Aurora-3)。Aurora-A广泛地表达，并调节从S期晚期至M期发生的细胞周期事件，包括中心体成熟、有丝分裂进入、中心体分离、两极纺锤体组装物、赤道板上的染色体排列、胞质分裂和有丝分裂结束。从G2期到M期Aurora-A蛋白质水平和激酶活性都增加，活性在前中期达到峰值。一旦活化，Aurora-A通过与各种底物，包括中心体蛋白(centrosome)、转化酸性卷曲螺旋蛋白、cdc25b、Eg5和着丝粒蛋白质A相互作用介导多种功能。Aurora-A过表达是Aurora-A-诱导肿瘤发生的必要特征。Aurora-B是一种对精确的染色体隔离、胞质分裂、蛋白质局域化至着丝点和着丝粒、正确的微管-着丝粒附着和调节有丝分裂关卡起着关键作用的染色体蛋白。Aurora-B首先在前期期间局域化于染色体，然后在前中期和中期期间局域化于姊妹染色单体之间的内着丝点区(ZeitlinSG,etal.,J.CellBiol.,2001；155:1147-1157)。Aurora-B参与确立染色体的取向，其中姊妹着丝粒经由双取向附着连接至两极纺锤的相反极。在有丝分裂个阶段，Aurora-B的主要作用是修补不正确的微管-着丝粒附着(HaufS,etal.,J.CellBiol.,2003,161:281-294；DitchfieldC,etal.,J.CellBiol.,2003,161:267-280；LanW,etal.,Curr.Biol.,2004,14:273-286.)。在Aurora-B失活的情况下，有丝分裂受到损坏，引起非整倍体细胞数量增加，基因不稳定性和肿瘤发生(WeaverBA,etal.,CancerCell,2005,8:7-12)。Aurora-B抑制引起异常着丝粒-微管附着、无法实现染色体的生物取向、胞质分裂失败(GotoH,etal.,JBiol.Chem.,2003,278:8526-8530；SeversonAF,etal.,Curr.Biol.,2000,10:1162-1171)。不包括胞质分裂的异常的有丝分裂的重复循环引起的巨大的多倍性并最终导致细胞凋亡(HaufS,etal.,J.CellBiol.,2003,161:281-94；DitchfieldC,etal.,J.CellBiol.,2003,161:267-80；GietR,etal.,J.CellBiol.,2001；152:669-82；Murata-HoriM,Curr.Biol.,2002,12:894-899；KallioMJ,etal.,Curr.Biol.,2002,12:900-905)。经证实Aurora过表达和多种恶性增殖性疾病，如直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头颈癌、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌和胃癌等密切相关，激发了开发用于癌症治疗的Aurora抑制剂的兴趣。在正常细胞中，Aurora-A抑制引起延缓但并非阻断有丝分裂、单极有丝分裂纺锤体的中心体分离缺陷和胞质分裂失败(MarumotoT,etal.,J.Biol.Chem.,2003,278:51786-51795)。在三种人类胰腺癌细胞系(Panc-Ι,ΜΙΑPaCa-2dnSU.86.86)中，Aurora-A抑制剂显示了令人鼓舞的抗肿瘤效果，结果显示Aurora-A抑制剂能够抑制肿瘤细胞的生长以及，小鼠异种移植物中的致肿瘤性的近乎全部消除(HataT,etal.,CancerRes.,2005,65:2899-2905)。FLT3(Flt3,FMS-相关的酪氨酸激酶3)，也称为FLK-2(胎儿肝激酶2)和STK-I(人类干细胞激酶1)，属于受体酪氨酸激酶(RTK-III)家族的成员(GtirewaltDLetal.,Nat.Rev.Cancer,2003,3:650-665；RosnetO,etal.,Genomics,1991,9:380-385；YardenY,etal.,Nature,1986；323:226-232；StanleyER,etal.,J.CellBiochem.,1983,21:151-159；YardenY,etal.,EMBOJ,1987,6:33本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

【技术特征摘要】
2017.10.30 CN 20171104288701.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，W为4-7个原子组成的饱和的单环亚杂环基或饱和的单环亚C5-C7碳环基，其任选地被1、2、3、4或5个R2基团所取代；T为C6-C12芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，T任选地被1、2、3、4或5个R3基团所取代；A为被任选取代的9个原子组成的杂芳基，其为以下式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)或(A-6)所示的子结构之一：其中，各V1和V2独立地为CR4或N；各U1、U2和U3独立地为CR4或N；各U4和U6独立地为CR4、N、NR5、O或S；U5独立地为CR4、O或S；其中，所述V1、V2、U3、U4、U5和U6中至少有一个不是CR4；Z为H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基或3-12个原子组成的杂环基，其中，所述各C1-C12烷基、C3-C12环烷基和3-12个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3、4或5个R9基团所取代；R1为H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C3-C12环烷基或3-12个原子组成的杂环基，其中，所述各C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C3-C12环烷基和3-12个原子组成的杂环基独立任选地被1、2或3个R9基团所取代；各R2和R3独立地为F、Cl、Br、I、NO2、CN、N3、OH、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(3-12个原子组成的杂环基)、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C12芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-12个原子组成的杂芳基)、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(＝O)R8、-(CR6R7)nOC(＝O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(＝O)R8、-(CR6R7)nC(＝O)ORc、-(CR6R7)nC(＝O)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-N(Rc)S(＝O)mNRaRb、-C(＝O)N(Rc)C(＝O)R8、-(CR6R7)nS(＝O)mR8、-N(Rc)S(＝O)mR8或-(CR6R7)nS(＝O)mNRaRb，其中，所述各C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(3-12个原子组成的杂环基)、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C12芳基)和-(C1-C4亚烷基)-(5-12个原子组成的杂芳基)独立任选地被1、2、3、4或5个R9基团所取代；各R4独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的杂芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(＝O)R8、-(CR6R7)nOC(＝O)R8、-O(CR6R7)n-Rc、-(CR6R7)n-N(Rc)C(＝O)R8、-(CR6R7)nC(＝O)ORc、-(CR6R7)nC(＝O)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-N(Rc)S(＝O)mNRaRb、-(CR6R7)nS(＝O)mR8、-N(Rc)S(＝O)mR8或-(CR6R7)nS(＝O)mNRaRb，或者，两个相邻的R4，和与他们相连的碳原子一起，形成C3-C12碳环或3-12个原子组成的杂环，其中，所述各C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的杂芳基、C3-C12碳环和3-12个原子形成的杂环独立任选地被1、2、3、4或5个R9基团所取代；各R5独立地不存在或为H、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的杂芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(＝O)R8、-(CR6R7)nOC(＝O)R8、-(CR6R7)nC(＝O)ORc、-(CR6R7)nC(＝O)NRaRb、-(CR6R7)nS(＝O)mR8或-(CR6R7)nS(＝O)mNRaRb，其中，所述各C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12个原子组成的杂环基和5-12个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2或3个R9基团所取代；各R6和R7独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12个原子组成的杂环基或5-12个原子组成的杂芳基，或者R6、R7，和与它们相连的碳原子一起，形成C3-C12碳环或3-12个原子组成的杂环，其中，所述各C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的杂芳基、C3-C12碳环和3-12个原子组成的杂环独立任选地被1、2或3个R9基团所取代；各R8独立地为C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C12芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(3-12个原子组成的杂环基)或-(C1-C4亚烷基)-(5-12个原子组成的杂芳基)，其中，所述各R8独立任选地被1、2或3个R9基团所取代；各R9独立地为F、Cl、Br、I、CN、N02、N3、-NH2、-OH、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的杂芳基、-NH(C1-C12烷基)、-NH(CH2)n-(C3-C12环烷基)、-NH(CH2)n-(C6-C12芳基)、-NH(CH2)n-(3-12个原子组成的杂环基)、-NH(CH2)n-(5-12个原子组成的杂芳基)、-N(C1-C12烷基)2、-N[(CH2)n-(C3-C12环烷基)]2、-N[(CH2)n-(C6-C12芳基)]2、-N[(CH2)n-(3-12个原子组成的杂环基)]2、-N[(CH2)n-(5-12个原子组成的杂芳基)]2、-O(C1-C12烷基)、-O(CH2)n-(C3-C12环烷基)、-O(CH2)n-(C6-C12芳基)、-O(CH2)n-(3-12个原子组成的杂环基)或-O(CH2)n-(5-12个原子组成的杂芳基)；各Ra、Rb和Rc独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、3-6个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、C6-C12芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C12芳基)、5-12个原子组成的杂芳基或-(C1-C4亚烷基)-(5-12个原子组成的杂芳基)，或者Ra、Rb，和与他们相连的氮原子一起，形成4-7个原子组成的杂环，其中，上述各C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、3-6个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C12芳基)、5-12个原子组成的杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(5-12个原子组成的杂芳基)和4-7个原子组成的杂环任选地被1、2、3或4个独立选自F、Cl、Br、CN、N3、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的取代基所取代；各n独立地为0、1、2、3或4；和各m独立地为1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，W为以下杂环化合物形成的亚杂环基基团之一：其中，式(W-1)～(W-23)所示的杂环所形成的各杂环基基团独立任选地被1、2或3个R2基团所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，W为以下的子结构之一：其中，上述式(W-31)～(W-67)所示的各子结构式独立任选地被1、2或3个R2基团所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，T为苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，T任选地被1、2、3或4个R3基团所取代。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，T为苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、嘧啶酮基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基或三嗪基，其中，T任选地被1、2或3个R3基团所取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，A为9个原子组成的杂芳基，其为以下所示的子结构之一：其中，上述A的子结构式中，各CH上的氢独立任选地被R4基团所取代，各NH上的氢独立任选地被R5基团所取代。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，z为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7个原子组成的杂环基，其中，所述各C1-C6烷基、C3-C6环烷基和4-7个原子组成的杂环基独立任选地被1、2或3个R9基团所取代。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为H、F、Cl、Br、NO2、N3、CN、C1-C4烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，李敏雄，彭菊，李晓波，张涛，胡海洋，陈武宏，白长林，柯东华，陈鹏，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，加拓科学公司，
类型：发明
国别省市：广东,44