一种手性（-）-三尖杉碱的合成方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种手性（‑）‑三尖杉碱的合成方法及其中间体。本发明专利技术的合成方法包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物A进行如下所示的重排反应得到化合物B即可。本发明专利技术的合成方法以工业化原料呋喃为起始原料，通过10步得到手性的三尖杉碱，反应收率高，操作简便，有望应用于工业生产。

A SYNTHESIS METHOD AND INTERMEDIATE OF CHIRAL (-) -HARRINE

The invention discloses a synthesis method of chiral () cephalotaxine and an intermediate thereof. The synthesis method of the present invention includes the following steps: compound A can be rearranged to compound B in a solvent under the action of Lewis acid as shown below. The synthesis method of the invention takes furan as the starting material, and achieves chiral harringtonine through 10 steps. The reaction yield is high, the operation is simple, and it is hopeful to be applied in industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法及其中间体
本专利技术涉及一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法及其中间体。
技术介绍
二十世纪60年代，Paudler等人从日本粗榧(Cephalotaxusdrupacea)中分离出一类结构相似的生物碱，cephalotaxine是其中的主要成分。三尖杉碱是三尖杉碱酯的母体化合物，此类生物碱存在于三尖杉属的8种植物中。1969年，Powell通过X衍射最终确定了它的结构：三尖杉碱含有五个环，其中含有[4,4]-氮杂螺环并苯并环庚胺的独特结构体系。三尖杉碱的酯类衍生物对各类型白血病及恶性淋巴瘤有效，对急性粒细胞性白血病，急性单核细胞性白血病和急性早幼粒细胞性白血病的疗效较好，特别可用于白细胞数低的病例。其中homoharringtonine已于2012年被FDA批准用于成年慢性粒细胞性白血病的治疗，商品名为Synribo，由Teva公司生产。因此，三尖杉碱的合成研究始终能吸引科学家的兴趣。关于三尖杉碱消旋体的合成研究发展的比较成熟，早在1972年Weinreb就以脯氨醇为起始原料，完成了三尖杉碱消旋体的合成(路线一)。其后，关于三尖杉碱消旋体的合成主要是围绕着关键中间体Dolby-Weinreb烯胺展开(路线二)。直到1995年，才由Mori报道了第一例三尖杉碱的手性全合成。他们以R-脯氨酸为起始原材料，利用其手性中心构建手性螺环结构；最后在PPA催化下进行Friedel-Crafts反应关环得到骨架结构(路线三)。其后，Nagasaka(1997)和Tietze(1999)采用了相同的合成策略，通过先构建手性螺环结构，最后关七元环，均完成了三尖杉碱的手性合成。2006年，Gin采用了先构建七元环，最后构建五元环和手性中心的策略完成了三尖杉碱的手性合成。他们从手性纯的二羟基环戊烯酮(由糖合成)出发，引进β-烯丙基氯与环丙胺连接，通过【3,3】-重排构建出七元环，随后通过【2+3】偶极环加成构建五元环完成三尖杉碱手性骨架的构建(路线四)。从上述合成路线可以看出，目前关于三尖杉碱消旋体的合成路线报道得很多，研究也比较成熟。而对其手性合成报道的路线则较少，需要多次上保护和脱保护，合成路线较长，原子经济性不高，目前市面上的三尖杉碱主要还是通过从三尖杉的枝叶中提取得到。因此，本领域亟需一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是为了克服现有的手性合成路线需要多次上保护和脱保护，合成路线较长，原子经济性不高，手性合成路线少导致需要从三尖杉的枝叶中提取得到等缺陷，而提供了一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法。本专利技术的合成方法以工业化原料呋喃为起始原料，通过10步得到手性的三尖杉碱，反应收率高，操作简便，有望应用于工业生产。本专利技术提供了一种如下所示的手性(-)-三尖杉碱的中间体化合物B的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物A进行如下所示的重排反应得到化合物B即可；其中，R1为离去基团。所述的离去基团可为本领域的常规离去基团，优选为卤素或磺酸酯基；所述的卤素优选为氯、溴或碘，更优选为氯；所述的磺酸酯基优选为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，更优选甲磺酸酯基。所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为芳烃类、醇类、酯类和醚类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。所述的醇类溶剂优选为甲醇。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或乙二醇二甲醚。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物A的体积摩尔比为1L/mol～10L/mol，更优选为2L/mol～5L/mol，例如：4.95L/mol。所述的路易斯酸可为本领域进行此类反应常用的路易斯酸，优选有机酸或金属盐类路易斯酸。所述的有机酸优选为联萘酚磷酸酯和/或对甲苯磺酸。所述的金属盐类路易斯酸可为强金属盐类路易斯酸或弱金属盐类路易斯酸；所述的强金属盐类路易斯酸优选三氟甲磺酸亚锡或三氟甲磺酸铜；所述的弱金属盐类路易斯酸优选为硫酸铜、对甲苯磺酸锌、三氟甲磺酸钇或三溴化铟。优选为三氟甲磺酸亚锡的乙二醇二甲醚溶液或联萘酚磷酸酯的甲醇溶液。所述的路易斯酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物A的摩尔比值为0.005～0.10，更优选为0.01～0.05，例如：0.02。所述的重排反应的反应温度取决于所用的路易斯酸，当所用的路易斯酸为有机酸或强金属盐类路易斯酸时，所述的反应温度优选为室温，更优选为20℃～30℃。当所用的路易斯酸为弱金属盐类路易斯酸时，所述的反应温度优选为70℃～100℃，例如：80℃。所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物A消失时作为反应终点，例如，所述的重排反应的反应时间为5小时。所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，去除(例如减压蒸馏)溶剂，柱层析(例如硅胶柱层析)纯化得到化合物B。所述的化合物B的合成方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与化合物3进行如下所示的反应得到化合物A即可；所述的反应在六甲基膦酰三胺的存在下进行，或者不在六甲基膦酰三胺的存在下进行；其中，R1同前所述。在化合物A的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为芳烃类和/或醚类溶剂。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或乙醚。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物A的体积摩尔比为1L/mol～10L/mol，更优选为2L/mol～5L/mol，例如：2.29L/mol。在化合物A的合成方法中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选为正丁基锂。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物2的摩尔比值为2.05～2.5，更优选为2.05～2.2，例如：2.2。在化合物A的合成方法中，所述的化合物3与化合物2的摩尔比值可为本领域进行此类反应的常规比值，本专利技术优选为1.05～1.25，例如：1.2。在化合物A的合成方法中，所述的反应优选在六甲基膦酰三胺的存在下进行。所述的六甲基膦酰三胺的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物2的摩尔比值为1.0～1.5，例如：1.0。在化合物A的合成方法中，当所述的反应在六甲基膦酰三胺的存在下进行时，优选的合成方法包括如下步骤：-78℃下，向化合物2的溶液中加入碱的溶液，然后在零度下搅拌，冷却至-78℃，依次加入六甲基膦酰三胺和化合物3的溶液，保持此温度进行所述的反应。所述的化合物2的溶液和化合物3的溶液中的溶剂为前面所述的溶剂。较佳地，在加入所述的六甲基膦酰三胺和化合物3的溶液之间，优选搅拌10-30分钟，例如15分钟。在化合物A的合成方法中，所述的反应的反应温度优选为-78℃。在化合物A的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物2消失时作为反应终点，所述的反应时间优选2～4小时。在化合物A的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下所示的手性(‑)‑三尖杉碱的中间体化合物B的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物A进行如下所示的重排反应得到化合物B即可；

【技术特征摘要】
1.一种如下所示的手性(-)-三尖杉碱的中间体化合物B的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物A进行如下所示的重排反应得到化合物B即可；其中，R1为离去基团。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的离去基团为卤素或磺酸酯基；所述的卤素优选为氯、溴或碘，更优选为氯；所述的磺酸酯基优选为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，更优选为甲磺酸酯基。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为芳烃类、醇类、酯类和醚类溶剂中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂优选为甲苯；所述的醇类溶剂优选为甲醇；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或乙二醇二甲醚；所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯；和/或，所述的溶剂与化合物A的体积摩尔比为1L/mol～10L/mol，优选为2L/mol～5L/mol；和/或，所述的路易斯酸为有机酸或金属盐类路易斯酸；所述的有机酸优选为联萘酚磷酸酯和/或对甲苯磺酸；所述的金属盐类路易斯酸可为强金属盐类路易斯酸或弱金属盐类路易斯酸；所述的强金属盐类路易斯酸优选三氟甲磺酸亚锡或三氟甲磺酸铜；所述的弱金属盐类路易斯酸优选为硫酸铜、对甲苯磺酸锌、三氟甲磺酸钇或三溴化铟；优选为三氟甲磺酸亚锡的乙二醇二甲醚溶液或联萘酚磷酸酯的甲醇溶液；和/或，所述的路易斯酸与化合物A的摩尔比值为0.005～0.10，优选为0.01～0.05；和/或，所述的重排反应的反应温度取决于所用的路易斯酸，当所用的路易斯酸为有机酸或强金属盐类路易斯酸时，所述的反应温度为室温，优选为20℃～30℃；当所用的路易斯酸为弱金属盐类路易斯酸时，所述的反应温度为70℃～100℃。4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的化合物B的合成方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与化合物3进行如下所示的反应得到化合物A即可；所述的反应在六甲基膦酰三胺的存在下进行，或者不在六甲基膦酰三胺的存在下进行；其中，R1同权利要求1或2所述。5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为芳烃类和/或醚类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选为甲苯；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或乙醚；和/或，所述的溶剂与化合物A的体积摩尔比为1L/mol～10L/mol，优选为2L/mol～5L/mol；和/或，所述的碱为正丁基锂；和/或，所述的碱与化合物2的摩尔比值为2.05～2.5，优选为2.05～2.2；和/或，所述的化合物3与化合物2的摩尔比值为1.05～1.25；和/或，所述的反应在六甲基膦酰三胺的存在下进行时，所述的六甲基膦酰三胺与化合物2的摩尔比值为1.0～1.5；和/或，当所述的反应在六甲基膦酰三胺的存在下进行时，合成方法包括如下步骤：-78度下，向化合物2的溶液中加入碱的溶液，然后在零度下搅拌，冷却至-78度，依次加入六甲基膦酰三胺和化合物3的溶液，保持此温度进行所述的反应；所述的化合物2的溶液和化合物3的溶液中的溶剂为前面所述的溶剂；较佳地，在加入所述的六甲基膦酰三胺和化合物3的溶液之间，优选搅拌10-30分钟。6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物B的合成方法，还进一步包括下述步骤：a)在溶剂中，将化合物1与碘化试剂进行碘代反应；b)在溶剂中，在碱的作用下，将a)中所得产物与(R)-叔丁基亚磺酰胺进行反应得到化合物2即可；7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤a)的溶剂为酮类溶剂，例如：丙酮；和/或，步骤a)中所述的的溶剂与化合物1体积摩尔比为0.5L/mol～5L/mol，优选为0.5L/mol～2L/mol；和/或，步骤a)中所述的碘化试剂为碘化钠；和/或，步骤a)中所述的碘化试剂与化合物1的摩尔比值为3～15，优选为5～10；和/或，步骤a)中所述碘代反应的温度为所述的溶剂的加热回流温度；和/或，步骤b)中所述的溶剂为酰胺类和/或吡咯烷酮类溶剂；所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；所述的吡咯烷酮类溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮；和/或，步骤b)中所述的溶剂与化合物1体积摩尔比为1L/mol～5L/mol，优选为1L/mol～2L/mol...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜标，徐中黎，邢萍，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31