一种医药中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种医药中间体的制备方法，其化学名为:(S)‑1‑[(4S,5R)‑4‑(2,2‑二甲基‑5E‑丙烯基‑1,3二氧环戊基]‑1‑辛醇，属于化学医药中间体领域。本发明专利技术从手性原料(R)‑环氧氯丙烷开始，制备过程需要经过还原反应、prins环化反应、不对称双羟基化反应、锌粉参与的消除反应以及铑催化的双键异构化反应等8步反应。本发明专利技术具有操作简单，原料廉价易得，合成路线新颖，高效构筑多手性中心等优点。

A preparation method of pharmaceutical intermediates

The invention discloses a preparation method of pharmaceutical intermediates, whose chemical name is: (S) 1 [(4S, 5R)4 (2,2 dimethyl 5E propyl 1,3 dioxycyclopentyl] 1 octanol, belonging to the field of chemical pharmaceutical intermediates. Starting from chiral raw material (R) epichlorohydrin, the preparation process requires eight steps, including reduction reaction, PRINS cyclization reaction, asymmetric dihydroxylation reaction, elimination reaction with zinc powder participation, and rhodium-catalyzed double bond isomerization reaction. The invention has the advantages of simple operation, low cost and easy availability of raw materials, novel synthesis route, high efficiency in constructing multi-chiral centers, etc.

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体的制备方法
本专利技术属于化学医药中间体领域，特别涉及一种医药中间体(S)-1-[(4S,5R)-4-(2,2-二甲基-5E-丙烯基-1,3二氧环戊基]-1-辛醇(1)的制备方法。
技术介绍
内生植物产生的次生代谢产物的广泛性和多样性，已经被证明可以用于对抗病原体，甚至包括人类在内的动物的癌症。据推测，也许成千上万种内生植物对人类有很重要的作用，但是由于在这个领域工作的研究人员很少，砍伐森林，许多有用的内生植物可能会在被发现它们的药用价值之前就已经永久消失。值得一提的是，从亚马逊热带植物中分离出来的内生植物真菌是重要的药用次生代谢物的丰富来源。多羟基结构在许多天然产物或者药物分子以及中间体中普遍存在，在众多的次生代谢物然产物中，十元内酯多羟基结构也是比较常见的一种，比如，Handelsman等人从亚马逊河流域的内生炭角菌属中分离得到的十元内酯天然产物xyolide就是一种内生植物次生代谢物，此外，天然产物HerbaruminIHerbaruminIIStagonolideB以及(-)-Pinolidoxin等也拥有相似的1,2,3-三羟基结构。本专利技术涉及一种1,2,3-三羟基结构的新化合物的合成方法，其中涉及的主要关键反应包括prins环化反应和不对称双羟基化反应，其中prins环化反应在构筑吡喃环相关的工作中有十分重要的贡献，而双羟基化反应是众所周知的将烯烃转化为邻二羟基的非常有效的办法，本专利技术主要借助于prins环化反应中产生的二氢吡喃的立体化学，继而进行无需手性配体参与的不对称双羟基化反应，从而得到1,2-二羟基结构单元，利用本专利技术合成了xyolide的C5-C14结构单元的合成，化学名为：S-1-[(4S,5R)-4-(2,2-二甲基-5E-丙烯基-1,3二氧环戊基]-1-辛醇(1)。
技术实现思路
本专利技术公开了一种医药中间体(S)-1-[(4S,5R)-4-(2,2-二甲基-5E-丙烯基-1,3二氧环戊基]-1-辛醇(1)的制备方法，具体方案包括以下步骤：(a)无水无氧条件，将三甲基硅基乙炔溶于反应溶剂中，零下78度滴加强碱，加入路易斯酸，加入原料R-环氧氯丙烷，零下78度温度下保持2小时，接着升温至零下30度继续反应19小时，得到化合物(R)-1-氯-5-三甲基硅基-4-戊炔-2-醇；(b)无水无氧条件，将上述(a)中得到的(R)-1-氯-5-三甲基硅基-4-戊炔-2-醇加入到反应溶剂中，加入3摩尔当量的还原剂，反应回流3小时，经过后处理得到(2R,4Z)-1-氯-5-三甲基硅基-4-戊烯-2-醇；(c)将上述(b)中得到中间体(2R,4Z)-1-氯-5-三甲基硅基-4-戊烯-2-醇和酸混合在反应溶剂中，加入正辛醛，室温下反应2小时，经过后处理得到(2S,4Z,6S)-2-氯甲基-6-庚基-3,6-二氢-2H-吡喃；(d)将上述(c)中得到中间体(2S,4Z,6S)-6-溴甲基-2-庚基-3,6-二氢-2H-吡喃和氧化剂混合在反应溶剂中，加入催化剂，室温下反应12小时，经过后处理得到化合物(2S,3R,4R,6S)-6-氯甲基-2-庚基-3,4-二羟基四氢吡喃；(e)将上述(d)中得到中间体(2S,3R,4R,6S)-6-氯甲基-2-庚基-3,4-二羟基四氢吡喃和2,2-二甲氧基丙烷以及催化剂混合在反应溶剂中，在室温下反应2小时，经过后处理得到(2S,3S,4R,6S)-6-氯甲基-2-庚基-[2,2-二甲氧基-1,3-二氧-[4,5-c]-环戊烷]四氢吡喃；(f)将上述(e)中得到中间体(2S,3S,4R,6S)-6-氯甲基-2-庚基-[2,2-二甲氧基-1,3-二氧-[4,5-c]-环戊烷]四氢吡喃和10摩尔当量的碘化钠混合在反应溶剂中，在100度的封管中反应12小时，经过后处理得到(2S,3S,4R,6S)-6-碘甲基-2-庚基-[2,2-二甲氧基-1,3-二氧-[4,5-c]-环戊烷]四氢吡喃；(g)将上述(f)中得到中间体(2S,3S,4R,6S)-6-碘甲基-2-庚基-[2,2-二甲氧基-1,3-二氧-[4,5-c]-环戊烷]四氢吡喃和3摩尔当量锌粉混合在反应溶剂中，在回流条件反应2小时，经过后处理得到化合物(S)-1-[(4S,5R)-4-(2,2-二甲基-5-烯丙基-1,3-二氧环戊基)]-1-辛醇；(h)将上述(g)中得到中间体(S)-1-[(4S,5R)-4-(2,2-二甲基-5-烯丙基-1,3-二氧环戊基)]-1-辛醇和0.2当量的催化剂混合在溶剂中，在回流条件反应2小时，经过后处理得到化合物(S)-1-[(4S,5R)-4-(2,2-二甲基-5E-丙烯基-1,3-二氧环戊基)]-1-辛醇。所述步骤(a)中，所述强碱为丁基锂，所述路易斯酸为三氟化硼乙醚，所述反应溶剂为无水四氢呋喃。所述步骤(b)中，所述还原试剂为二异丁基氢化铝，所述反应溶剂为无水乙醚。所述步骤(c)中，所述酸为三氯化铟，所述反应溶剂为二氯甲烷，所述反应试剂为正辛醛。所述步骤(d)中，所述催化剂为四氧化锇，所述氧化剂为N-甲基-N-氧吗啉，所述反应溶剂为丙酮和水的混合液。所述的步骤(e)中，所述反应溶剂为无水二氯甲烷，所述催化剂为对甲苯磺酸。所述步骤(f)中，所述反应溶剂为丙酮。所述步骤(g)中，所述反应溶剂为无水乙醇。所述步骤(h)中，所述反应溶剂为无水甲醇，所述催化剂为Grubbs’二代催化剂。所述步骤(a)(b)(c)(g)(h)，均需在氮气保护下进行，且所述步骤(a)(b)(c)(g)(h)中的反应溶剂均为无水溶剂。本专利技术首先从商业化的廉价原料R-环氧氯丙烷出发，在零下30度，和三甲基硅基乙炔发生环氧开环反应，得到(R)-1-氯-5-三甲基硅基-4-戊炔-2-醇(化合物2)；化合物2在二异丁基氢化铝条件下发生炔键的顺式还原反应，得到拥有顺式双键的中间体(2R,4Z)-1-氯-5-三甲基硅基-4-戊烯-2-醇(化合物3)；化合物3和商业购买的原料正辛醛在路易斯酸三氯化铟作用下发生prins环化反应，得到拥有二氢吡喃的中间体(2R,4Z)-1-氯-5-三甲基硅基-4-戊烯-2-醇(化合物4)；化合物4在四氧化锇催化下发生发生底物空间位阻诱导的不对称双羟基化反应，得到二醇化合物(2S,3R,4R,6S)-6-氯甲基-2-庚基-3,4-二羟基四氢吡喃(化合物5)；化合物5在酸性催化的溶液中利用2,2-二甲氧基丙烷进行邻二羟基保护，得到化合物(2S,3S,4R,6S)-6-氯甲基-2-庚基-[2,2-二甲氧基-1,3-二氧-[4,5-c]-环戊烷]四氢吡喃(化合物6)；化合物6经过碘代反应得到碘代物(2S,3S,4R,6S)-6-碘甲基-2-庚基-[2,2-二甲氧基-1,3-二氧-[4,5-c]-环戊烷]四氢吡喃(碘代物7)；碘代物7在锌粉和乙醇体系发生消除反应，得到双键异构化反应前体化合物(2S,3S,4R,6S)-6-氯甲基-2-庚基-[2,2-二甲氧基-1,3-二氧-[4,5-c]-环戊烷]四氢吡喃(化合物8)；化合物8在无水甲醇溶剂中，在催化量的铑催化剂Grubbs二代作用下发生末端双键的异构化反应，得到我们所需要的中间体(S)-1-[(4S,5R)-4-(2,2-二甲基-5E本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（a）无水无氧条件，将三甲基硅基乙炔溶于反应溶剂中，零下78度滴加强碱，加入路易斯酸，加入原料

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（a）无水无氧条件，将三甲基硅基乙炔溶于反应溶剂中，零下78度滴加强碱，加入路易斯酸，加入原料R-环氧氯丙烷，零下78度温度下保持，接着升温至零下30度继续反应，得到化合物(R)-1-氯-5-三甲基硅基-4-戊炔-2-醇；（b）无水无氧条件，将上述（a）中得到的(R)-1-氯-5-三甲基硅基-4-戊炔-2-醇加入到反应溶剂中，加入3摩尔当量的还原剂，反应回流3小时，经过后处理得到(2R,4Z)-1-氯-5-三甲基硅基-4-戊烯-2-醇；（c）将上述（b）中得到中间体(2R,4Z)-1-氯-5-三甲基硅基-4-戊烯-2-醇和酸混合在反应溶剂中，加入正辛醛，室温下反应2小时，经过后处理得到(2S,4Z,6S)-2-氯甲基-6-庚基-3,6-二氢-2H-吡喃；（d）将上述（c）中得到中间体(2S,4Z,6S)-6-溴甲基-2-庚基-3,6-二氢-2H-吡喃和氧化剂混合在反应溶剂中，加入催化剂，室温下反应12小时，经过后处理得到化合物(2S,3R,4R,6S)-6-氯甲基-2-庚基-3,4-二羟基四氢吡喃；（e）将上述（d）中得到中间体(2S,3R,4R,6S)-6-氯甲基-2-庚基-3,4-二羟基四氢吡喃和2,2-二甲氧基丙烷以及催化剂混合在反应溶剂中，在室温下反应2小时，经过后处理得到(2S,3S,4R,6S)-6-氯甲基-2-庚基-[2,2-二甲氧基-1,3-二氧-[4,5-c]-环戊烷]四氢吡喃；（f）将上述（e）中得到中间体(2S,3S,4R,6S)-6-氯甲基-2-庚基-[2,2-二甲氧基-1,3-二氧-[4,5-c]-环戊烷]四氢吡喃和10摩尔当量的碘化钠混合在反应溶剂中，在100度的封管中反应12小时，经过后处理得到(2S,3S,4R,6S)-6-碘甲基-2-庚基-[2,2-二甲氧基-1,3-二氧-[4,5-c]-环戊烷]四氢吡喃；（g）将上述（f）中得到中间体(2S,3S,4R,6S)-6-碘甲基-2-庚基-[2,2-二甲氧基-1,3-二氧-[4...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨震，张梦帆，王翔，叶青青，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33