3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种3‑芳基‑3’‑氨基双季碳双氧化吲哚化合物的合成方法及应用，以重氮化合物、N，N‑双取代苯胺、靛红亚胺化合物为原料，以醋酸铑为催化剂、有机溶剂为溶剂，

Synthesis and Application of 3-Aryl-3'-Amino Biquaternary Carbon Dioxide Indole Compounds

The invention discloses a synthesis method and application of 3 aryl 3'amino bisquaternary carbon dioxide indole compound, using diazo compound, N, N bissubstituted aniline and indirubin imide compound as raw materials, rhodium acetate as catalyst and organic solvent as solvent.

【技术实现步骤摘要】
3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚化合物及其合成方法和应用
本专利技术属于合成医药、化工领域，主要涉及一种3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚化合物及其合成方法和应用。
技术介绍
氧化吲哚是一种广泛存在于自然界中的杂环结构，很多具有生物活性的天然产物都含有这一结构。而且此类化合物通常具有一定的生理生物活性，因而受到药物化学届的广泛关注，被认为是一类极具有潜在药物价值的有机小分子母核结构。但是3，3’-双取代双氧化吲哚结构类骨架合成一直是有机合成中的难点。从传统有机合成方法上来看，该类骨架存在：结构拥挤、化合物空间位阻较大，含有两个连续季碳中心、其中一个为全碳季碳中心，结构中含有多种官能团、化合物分子高度官能团化等合成难点，是一类合成难度较大的化合物骨架。按照现有方法针对3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚砌块进行合成，都存在合成路线较长，步骤繁琐(5步以上)，反应总收率较低(<30％)，产生的废料较多，流程耗时较长等缺陷，不利于3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚砌块在药物合成中的应用。
技术实现思路
本专利技术人注意到3-芳基氧化吲哚结构在很多药物分子中存在，如式(III)所示的抗癌药物以及式(IV)所示的非肽类生长激素促分泌素SM-130686：同时本专利技术人还注意到3-氨基氧化吲哚结构也在很多药物活性分子中存在，如式(V)所示的胃泌素受体拮抗剂(抗胃癌候选药物)AG-041R，以及式(VI)加压素VIb受体拮抗剂(抗抑郁候选药物)：如果将该两种活性分子骨架进行拼接，可以得到一类全新的3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚结构骨架化合物，在本专利技术之前未有针对该类骨架的合成方法以及生物活性测试评价的相关报道。该骨架化合物可能会产生一系列在结构和活性上有意义的新化合物分子，可能为生物活性筛选提供新的化合物来源。但同时，该类骨架化合物从传统有机合成方法上来看，存在：结构拥挤、化合物空间位阻较大，含有两个连续季碳中心、其中一个为全碳季碳中心，结构中含有多种官能团、化合物分子高度官能团化等合成难点，是一类合成难度较大的化合物骨架。近几年，胡文浩教授课题组发展了一系列亚胺捕捉离子对中间体的多组分反应策略。本专利技术基于该研究的基础上，实现了一种新的通过一步反应就可构建3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚骨架分子的合成方法，该方法具有优秀的区域选择性和非对映选择性。本专利技术公开一种步骤简短(仅需1步)、反应条件温和(室温25℃)、操作方便、非对映选择性优异(dr>20:1)的3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚的合成方法。本专利技术以重氮化合物、N，N-双取代苯胺、靛红亚胺化合物为原料，只经一步反应，即可制备得到3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚。相比于现有技术中的其他相关的类似报道，本方法具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、产生的废物少、原子经济性高等特点，因此该方法在全合成及药物合成领域具有很广阔的应用前景。本专利技术提出了一种如式(II)所示的光学活性双季碳双氧化吲哚化合物的合成方法，以重氮化合物、靛红亚胺化合物、N，N-双取代苯胺为原料，以醋酸铑为催化剂，在溶剂中，以分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到如式(II)所示的双季碳双氧化吲哚化合物，该化合物为全新化合物，未有相关报道；所述合成反应如反应式(I)所示：式(II)及反应式(I)中，R1为烷基、苄基、苄氧羰基、烷氧羰基、卤素取代的苄基、烷基取代的苄基、烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、烯基、炔基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；R2为烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、烯基、炔基、氢；R3为烷基、苄基、卤素取代的苄基、烷基取代的苄基、烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、烯基、炔基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；R4为烷基、卤素、三氟甲基、硝基、烯基、炔基、氢；Z为苄基、甲氧基乙基、卤素取代的苄基、烷基取代的苄基、烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、烯基、炔基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基。优选地，R1为C1-C6烷基、苄基、苄氧羰基、C1-C6烷氧羰基、卤素取代的苄基、C1-C6烷基取代的苄基、C1-C6烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；R2为C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、烯丙基、炔丙基、氢；R3为C1-C6烷基、苄基、卤素取代的苄基、C1-C6烷基取代的苄基、C1-C6烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；R4为C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、硝基、烯丙基、炔丙基、氢；Z为苄基、甲氧基乙基、卤素取代的苄基、C1-C6烷基取代的苄基、C1-C6烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基。进一步优选地，R1为甲基、乙基、异丙基、苄基、苄氧羰基、C1-C6烷氧羰基、2-溴苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、2-碘苄基、2-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、2-硝基苄基、1-萘甲基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、2-萘甲基、2-呋喃甲基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；R2为C1-C6烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、烯丙基、炔丙基、氢；R3为甲基、乙基、异丙基、苄基、2-溴苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、2-碘苄基、2-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、2-硝基苄基、1-萘甲基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、2-萘甲基、2-呋喃甲基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；R4为C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、烯丙基、炔丙基、氢；Z为苄基、甲氧基乙基、2-溴苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、2-碘苄基、2-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、2-硝基苄基、1-萘甲基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、2-萘甲基、2-呋喃甲基、乙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基。进一步优选地，R1为甲基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基；R2为5-甲氧基、5-氯、6-溴；R3为甲基、苄基；R4为4-氯、5-氟、5-甲基、6-溴、7-氯；Z为苄基或1-甲氧基乙基。其中，所述重氮化合物：N，N-双取代苯胺：靛红亚胺化合物：醋酸铑的摩尔比为(1～1.5):(1～1.5):(1～1.5):(0.01～0.1)；优选地，所述重氮化合物：N，N-双取代苯胺：靛红亚胺化合物：醋酸铑＝1.1:1.1:1:0.05。其中，所述方法包括以下步骤：先将所述靛红亚胺化合物、醋酸铑、N，N-双取代苯胺、分子筛溶于所述溶剂中，在-30℃-100℃下，加入所述重氮化合物的溶剂溶液，反应得到所述式(II)所示的双季碳双氧化吲哚化合物。其中，所述重氮化合物为靛红重氮类化合物、芳基重氮酮类化合物、烷基重氮酮类化合物、芳基重氮乙酸酯类化合物、烷基重氮乙酸酯类化合物。其中，所述反应的温度为-30℃-100℃；优选地，为25℃。其中，所述反应的时间为1小时-48本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双季碳双氧化吲哚化合物的合成方法，其特征在于，所述方法以重氮化合物、N，N‑双取代苯胺、靛红亚胺化合物为原料，以醋酸铑为催化剂，在溶剂中，以

【技术特征摘要】
1.一种双季碳双氧化吲哚化合物的合成方法，其特征在于，所述方法以重氮化合物、N，N-双取代苯胺、靛红亚胺化合物为原料，以醋酸铑为催化剂，在溶剂中，以分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到如式(II)所示3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚化合物；所述合成反应如反应式(I)所示：其中，R1为C1-C6烷基、苄基、苄氧羰基、C1-C6烷氧羰基、卤素取代的苄基、C1-C6烷基取代的苄基、C1-C6烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；R2为C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、烯丙基、炔丙基、氢；R3为C1-C6烷基、苄基、卤素取代的苄基、C1-C6烷基取代的苄基、C1-C6烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；R4为C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、硝基、烯丙基、炔丙基、氢；Z为苄基、甲氧基乙基、卤素取代的苄基、C1-C6烷基取代的苄基、C1-C6烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R1为甲基、乙基、异丙基、苄基、苄氧羰基、C1-C6烷氧羰基、2-溴苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、2-碘苄基、2-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、2-硝基苄基、1-萘甲基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、2-萘甲基、2-呋喃甲基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；R2为C1-C6烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、烯丙基、炔丙基、氢；R3为甲基、乙基、异丙基、苄基、2-溴苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、2-碘苄基、2-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、2-硝基苄基、1-萘甲基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、2-萘甲基、2-呋喃甲基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；R4为C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、烯丙基、炔丙基、氢；Z为苄基、甲氧基乙基、2-溴苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、2-碘苄基、2-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、2-硝基苄基、1-萘甲基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、2-萘甲基、2-呋喃甲基、乙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法中，所述重氮化合物：N，N-双取代苯胺：靛红亚胺化合物：醋酸铑的摩尔比为(1～1.5):(1～1.5):(1～1.5):(0.01～0.1)。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述分子筛的投料量以所述靛红亚胺化合物为基准，为500mg/mmol-2000mg/mmol。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂包括烷烃类、卤代烷烃类、醚类、卤代醚类、取代苯类、醇类、酯类、酮类、卤代苯、杂芳烃...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘顺英，牛荔，纪佳丽，车久威，皮柔，董素珍，胡文浩，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31