酰基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了酰基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途，具体地，本发明专利技术涉及一类新颖的酰基取代的吡咯烷酰胺衍生物以及包含该类化合物的药物组合物，可用于激活β3‑肾上腺素能受体。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在制备治疗由β3‑肾上腺素能受体激活介导的疾病或病症，特别是膀胱过度活动症的药物中的用途。

Acyl substituted pyrrolidine amide derivatives and their applications

The present invention discloses acyl substituted pyrrolidine amide derivatives and their uses. In particular, the present invention relates to a novel acyl substituted pyrrolidine amide derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds, which can be used to activate beta 3 adrenergic receptors. The invention also relates to a method for preparing such compounds and pharmaceutical compositions and their use in the preparation of drugs for treating diseases or diseases mediated by activation of beta 3 adrenergic receptors, in particular overactive bladder.

【技术实现步骤摘要】
酰基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
本专利技术属于药物
，具体涉及新颖的酰基取代的吡咯烷酰胺衍生物和包含这些化合物的药物组合物，及其使用方法和用途。特别地，本专利技术所述的新颖的酰基取代的吡咯烷酰胺衍生物，可用于激活β3-肾上腺素能受体，用于预防、治疗或减轻由β3-肾上腺素能受体激活介导的疾病或病症，尤其是膀胱过度活动症。
技术介绍
膀胱过度活动症(Overactivebladder,简称OAB)是一种以尿急症状为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁，尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道---膀胱功能障碍。男女均可发生，女性多见，OAB发生率随年龄的增长而升高。近年来随着我国进入老龄化社会，以及糖尿病与神经系统损害性疾病的增长，由此继发的相关疾病---膀胱过度活动症的发生率也逐年上升。在美国和欧洲，在超过18岁的女性和男性中，OAB的发病率估计为16％至17％。OAB严重影响患者的日常生活和社会活动，已成为困扰人们的一大疾病，影响着全世界数百万人的生活质量。膀胱过度活动症是排尿功能障碍常见的临床表现之一，治疗的目的在于抑制膀胱逼尿肌的过度活动，从而增加膀胱容量。目前临床上常用的治疗药物主要包括抗胆碱能药物、神经感觉传入阻滞剂、离子通道开放剂、肾上腺素能受体激动剂等。在过去的几十年中，毒蕈碱受体拮抗剂(抗胆碱能药物)是治疗膀胱过度活动症的常用药物，能够缓解其引起的各种症状。但毒蕈碱受体拮抗剂对于部分OAB并无效果，而且该类药物存在便秘、嗜睡、口干、视力模糊等不良反应，这在一定程度上限制了其广泛应用。膀胱的正常功能除了受毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导外，还受到肾上腺素能受体的调节，其中β3-肾上腺素能受体是调节人膀胱逼尿肌舒张最重要的因素，这为药物治疗OAB提供了新靶点。研究显示β3-肾上腺素能受体激动剂对人的逼尿肌存在一定的作用，能够对人的逼尿肌的肌肉产生松弛作用。由于β3-肾上腺素能受体激动剂在调节人的逼尿肌舒张过程中起主要作用，在人体内主要分布在膀胱、脂肪、前列腺和胃肠道，在心脏和血管平滑肌中分布很少，在呼吸器官中未见分布，由此可以预见其副作用应比其他药物要低。近年来，大量基础和临床研究证实β3-肾上腺素能受体激动剂有望成为治疗OAB的一线用药。肾上腺素能受体(adrenergicreceptor,简称AR)是介导儿茶酚胺作用的一类G-蛋白偶联受体。肾上腺素能受体可分为α及β两个类型。β-肾上腺素能受体(β-AR)依据生理效应的不同，最初分为β1和β2两种亚型。1989年Emorine等在人脂肪细胞中首次分离并克隆出非典型肾上腺素能受体基因，这种受体称为β3-肾上腺素能受体(β3-AR)(EmorineLJ,MarulloS,Briend-sutrenMM,etal.Molecularcharacterizationofthehumanbeta3-adrenergicreceptor[J].Science,1989,245(4922):1118-1121)。与β1-AR和β2-AR一样，β3-AR也为G-蛋白偶联受体，由402个氨基酸组成，具有7个α螺旋跨膜区构成6个环，包括3个胞内环和3个胞外环，但它的C末端没有β-AR激酶磷酸化和蛋白激酶A(PKA)磷酸化位点。β3-AR广泛存在于膀胱、胃肠道、脂肪组织、心血管系统等多种人体的组织中，但是其分布情况与物种类别有关，β-AR的三种亚型(β1-AR、β2-AR和β3-AR)在人膀胱中均有表达。有研究利用定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)法分析膀胱中三种亚型β-ARmRNA的表达量，发现正常和病理状态下的膀胱中β3-ARmRNA表达量明显高于其他两种亚型(MichelMC.β-adrenergicreceptorsubtypesintheurinarytract[J].HandbExpPharmacol,2011,(202):307-318)。Otsuka等进一步研究发现，β3-AR表达于人膀胱的多种组织中，包括尿路上皮、间质细胞和逼尿肌(OtsukaA,ShinboH,MatsumotoR,etal.Expressionandfunctionalroleofbeta-adrenoceptorsinthehumanurinarybladderurothelium[J].NaunynSchmiedebergsArchPharmacol,2008,377(4-6):473-481)。膀胱逼尿肌的收缩有排尿期收缩和储尿期自主性收缩两种。排尿期收缩是由胆碱能神经释放的收缩递质(乙酰胆碱和ATP)介导的协调性收缩，而储尿期的自主性收缩是由机械敏感的传入神经介导。目前认为，β3-AR激动剂主要是通过作用于储尿期逼尿肌上的β3-AR来抑制自主收缩，从而介导增加膀胱顺应性和延迟排尿反射(AizawaN,HommaY,IgawaY.Effectsofmirabegron,anovelbeta3-adrenoceptoragonist,onprimarybladderafferentactivityandbladdermicrocontractionsinratscomparedwiththeeffectsofoxybutynin[J].EurUrol,2012,62(6):1165-1173)。β3-AR在胞外信号作用下可以激活环磷酸腺苷(cAMP)，使其作为第二信使参与胞内的改变，包括细胞膜超级化、抑制肌球蛋白轻链酶激活、增加细胞内钙离子的再摄取及排出和改变细胞收缩装置的磷酸化状态等途径最终导致逼尿肌松弛。Michel等研究发现，与毒蕈碱受体拮抗剂不同，β3-AR激动剂在增加膀胱容量和减少排尿次数的同时并不影响排尿期的压力和残余尿量(MichelMC,OchodnickyP,HommaY,etal.beta-adrenoceptoragonisteffectsinexperimentalmodelsofbladderdysfunction[J].PharmacolTher,2011,131(1):40-49)。β3-AR激动剂作为治疗OAB的一种新药，效果确切，安全、耐受性较好，具有广阔的应用前景。下述专利文献公开了作为β3-AR激动剂的化合物：WO9920607A1公开了作为β3-AR激动剂的酰胺衍生物、其药物组合物和它们的用途，可用于激活β3-AR，并用于预防或治疗糖尿病和肥胖。GB2356197A公开了作为β3-AR激动剂的酰胺衍生物、其药物组合物和它们的用途，可用于激活β3-AR，并用于预防或治疗糖尿病和肥胖。JP2012020961A公开了作为β3-AR激动剂的羟甲基吡咯烷衍生物、其药物组合物和它们的用途，可用于激活β3-AR，并用于预防或治疗由β3-肾上腺素能受体激活介导的疾病或病症，包括膀胱过度活动症。WO2009123870A1公开了作为β3-AR激动剂的羟甲基吡咯烷衍生物、其药物组合物和它们的用途，可用于激活β3-AR，并用于预防或治疗由β3-肾上腺素能受体激活介导的疾病或病症，包括膀胱过度活动症。WO2012012314A1公开了作为β3-AR激动剂的新型吡咯烷衍生物、其药物组合物和它们的用途本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：X为CRx或N；L为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；R为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中，所述的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基独立任选地被1、2或3个Ry基团所取代；各Ry独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基；R1a、R1b、R1c、R1d和Rx各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基；和R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中，所述的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基独立任选地被1、2或3个Ry基团所取代；各Ry独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基和喹啉基独立任选地被1、2或3个Ry基团所取代；各Ry独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和Rx各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；R2a、R2b、R2c、R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：金传飞，许腾飞，钟文和，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44