顺式β-氨基酸及其衍生物的合成方法技术

本发明专利技术属于合成化学技术领域，具体涉及一种顺式β‑氨基酸及其衍生物的合成方法。本发明专利技术所提供的合成方法，包括如下步骤：提供如式a所示的N‑酰基噁唑烷酮，如式b所示的亚磺酰亚胺，以及碱性催化剂，其中，所述N‑酰基噁唑烷酮的4位碳的R、S构型与所述亚磺酰亚胺的磺酰基硫的R、S构型相反；将所述N‑酰基噁唑烷酮与所述亚磺酰亚胺混合，并在所述碱性催化剂的催化作用下发生不对称加成反应，得到如式c1或式c2所示的顺式β氨基酸前体；将所述顺式β氨基酸前体进行水解和官能团转化，得到如式d所示的顺式β氨基酸及其衍生物。

SYNTHESIS OF CIS-BETA-AMINO ACIDS AND THEIR DERIVATIVES

The invention belongs to the technical field of synthetic chemistry, in particular to a synthesis method of cis-beta-amino acid and its derivatives. The synthesis method provided by the present invention includes the following steps: providing N_acyl oxazolidinone as shown in formula a, sulfonyl imide as shown in formula b, and basic catalyst, in which the R and S configuration of the 4-position carbon of the N_acyl oxazolidinone is opposite to the R and S configuration of the sulfonyl sulfide of the sulfonyl imide; mixing the N_acyl oxazolidinone with the sulfimide; The precursor of cis-beta-amino acid as shown in formula C1 or formula C2 is obtained by asymmetric addition reaction under the catalysis of the alkaline catalyst. The precursor of cis-beta-amino acid is hydrolyzed and transformed into functional groups to obtain cis-beta-amino acid and its derivatives as shown in formula D.

【技术实现步骤摘要】
顺式β-氨基酸及其衍生物的合成方法
本专利技术属于合成化学
，具体涉及一种顺式β-氨基酸及其衍生物的合成方法。
技术介绍
具有光学活性的β-氨基酸，是一种氨基结合在β位碳原子上的氨基酸，是很多小分子多肽药物的重要结构单元。与α-氨基酸相比，β-氨基酸的氨基和羧基之间多了一个亚甲基，且该亚甲基可被各种取代基取代，使得β-氨基酸较α-氨基酸具有更多的结构多样性。近年来的研究发现，越来越多具有药物活性的天然多肽分子中发现顺式β-氨基酸片段存在。例如，具有高效抗癌活性的天然多肽分子KakeromamideA和Dolastatin-11，以及氨肽激酶抑制剂Amastatin。这类化合物具有独特的分子结构以及特殊生理活性，是多肽药物非常重要的组成部分。因而，建立一种高效合成这一类氨基酸的方法工艺，对未来多肽药物研发具有重要的意义。迄今为止，制备光学活性的顺式β-氨基酸衍生物所常用的合成方法中，通常使用不对称Aldol反应先得到反式的β手性羟基化合物，然后再通过磺酸酯化和叠氮反转等一系列官能团转化步骤将其转化为β-氨基酸，其过程如下反应式1所示。然而，该方法合成的步骤繁多，路线长，成本太高，合成过程中还有用到危险易爆的叠氮化钠，所以不宜放大合成，一般只用于实验室小量合成。Ellmann等曾采用手性叔丁基亚磺酰胺和羧酸酯等作为反应原料进行反应制备，将手性叔丁基亚磺酰胺试剂与醛缩合反应得到的叔丁基亚磺酰亚胺，由羧酸酯在路易斯酸氯钛酸三异丙酯与双(三甲基硅烷基)氨基锂催化下形成钛烯醇酯，后者在低温下与叔丁基亚磺酰亚胺缩合，实现立体选择性合成顺式β-氨基酸，其反应式如下反应式2所示。然而，该法存在以下几种缺陷：合成中需要使用氯钛酸三异丙酯试剂为催化剂，该类催化剂价格较为昂贵而且性质不稳定；仅适用于如羧酸酯等简单的底物，当底物中含有氮氧等杂原子时，杂环或醚等能和钛原子反应，会大大降低反应的立体选择性；这类反应副产物多，纯化过程繁琐，不容易放大规模生产，一定程度上限制了其应用范围。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种顺式β-氨基酸及其衍生物的合成方法，旨在解决现有合成顺式β-氨基酸及其衍生物的方法仅能用于实验室小量合成，不能够放大规模生产的技术问题。为了实现上述专利技术目的，本专利技术的一方面，提供了一种顺式β氨基酸及其衍生物的合成方法，包括如下步骤：提供如式a所示的N-酰基噁唑烷酮，如式b所示的亚磺酰亚胺，以及碱性催化剂，其中，所述N-酰基噁唑烷酮的4位碳的R、S构型与所述亚磺酰亚胺的亚磺酰基硫的R、S构型相反；将所述N-酰基噁唑烷酮与所述亚磺酰亚胺混合，并在所述碱性催化剂的催化作用下发生不对称加成反应，得到如式c1或式c2所示的顺式β氨基酸前体；将所述顺式β氨基酸前体进行官能团转化，得到如式d所示的顺式β氨基酸及其衍生物；其中，R1、R2各自独立地选自烷基、苯基、取代苯基中的任一种；R3、R5各自独立地选自C3-C12支链烷基或环烷基、C6-C20芳基或取代芳基、C5-C20杂芳基或取代杂芳基；R4、R6各自独立地选自氢原子、C1-C12直链烷基或支链烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基中的任一种；R7选自氢原子、磺酰基、亚磺酰基、烷基氧羰基中的任一种；R8各自独立地选自氢原子、烷基、芳基、金属离子的任一种。本专利技术所提供的顺式β氨基酸及其衍生物的合成方法，采用5位双取代的N-酰基噁唑烷酮以及R、S构型与该N-酰基噁唑烷酮相反的亚磺酰亚胺作为反应原料，并在碱性条件下进行不对称加成反应，不仅避免了使用价格昂贵的氯钛酸三异丙酯试剂来催化反应，大大降低了大规模合成的成本，还使得反应能够高立体选择性地合成顺式β氨基酸及其衍生物，因而，在进行放大生产时，顺式β氨基酸及其衍生物的产率、纯度得到提高，进而实现规模化生产。本专利技术采用5位双取代的N-酰基噁唑烷酮作为反应底物之一，5位双取代的噁唑烷酮衍生物具有高晶格容易析晶，可使得反应合成的产物容易在常规的有机溶剂中结晶，在得到高纯度产物的同时，还大大简化了产物的纯化过程，缩短了制备时间成分和降低了制备成本，利于顺式β-氨基酸及其衍生物的大规模合成；而且，5位双取代的N-酰基噁唑烷酮水解容易断裂酰胺键，容易析晶，利于反复回收使用5位双取代的噁唑烷酮，资源节约，且回收的5位双取代的噁唑烷酮的高光学纯度不会受到影响，损耗较小，大大降低了顺式β-氨基酸及其衍生物的大规模生产成本。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术实施例说明书中所提到的“烷基”，指的是饱和烃基，是一类仅含有碳、氢两种原子的链状或环状基团，通式为CnH2n+1，包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基等。本专利技术实施例说明书中所提到的“支链烷基”，指的是含有支链的烷基，包括但不限于异丙基、异丁基、叔丁基等。本专利技术实施例说明书中所提到的“环烷基”，指的是含有环状结构的烷基，包括但不限于环戊基、2,3-二甲基环戊基、环己基、2,4,6-三甲基环己基等。本专利技术实施例说明书中所提到的“苯基”，指的是以苯环为官能团的基团，例如C6H5-。本专利技术实施例说明书中所提到的“苄基”，指的是C6H5-CH2-。本专利技术实施例说明书中所提到的“芳基”，指的是简单芳香环衍生出的官能团或取代基，最简单的芳基为苯基，包括但不限于：苯基、邻甲苯基、1-萘基、2-萘基、二苯甲基。本专利技术实施例说明书中所提到的“杂芳基”，指的是含有N、O、S中至少一种原子的芳基，包括但不限于：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶。本专利技术实施例说明书中所提到的“取代芳基、取代苯基、取代杂芳基”，指的是至少一个氢原子被取代基团取代的芳基、苯基或杂芳基，所述取代基包括但不限于：烷基、烷氧基、卤素、硝基等。通常，在化学合成过程中，将合成路线进行放大生产时，生产过程中会存在一些不可控因素或暂时未知因素，导致得到的产物纯度、产率低于实验室小试水平。在放大生产过程中，当产物纯度、产率低于一定的水平时，且基于成本等因素考虑，厂家会放弃对应的放大工艺。有鉴于此，本申请人长期致力于顺式β氨基酸及其衍生物的放大工艺的研究中，经过不断的摸索优化，提供了一种可高纯度、高产率、并可大规模放大合成、且低成本的顺式β氨基酸及其衍生物的合成方法，其具体技术方案如下。本专利技术实施例提供的一种顺式β氨基酸及其衍生物的合成方法，包括如下步骤：S01、提供如式a所示的N-酰基噁唑烷酮，如式b所示的亚磺酰亚胺，以及碱性催化剂，其中，所述N-酰基噁唑烷酮的4位碳的R、S构型与所述亚磺酰亚胺的亚磺酰基硫的R、S构型相反；S02、将所述N-酰基噁唑烷酮与所述亚磺酰亚胺混合，并在所述碱性催化剂的催化作用下发生不对称加成反应，得到如式c1或式c2所示的顺式β氨基酸前体；S03、将所述顺式β氨基酸前体进行水解和官能团转化，得到如式d所示的顺式β氨基酸及其衍生物；其中，R1、R2各自独立地选自烷基、苯基、取代苯基中的任一种；R3、R5各自独立地选自C3-C12支链烷基或环烷基、C6-C20芳基或取代芳基、C5-C20杂芳基或取代杂芳基；R4、R6各自独立地选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种顺式β氨基酸及其衍生物的合成方法，包括如下步骤：提供如式a所示的N‑酰基噁唑烷酮，如式b所示的亚磺酰亚胺，以及碱性催化剂，其中，所述N‑酰基噁唑烷酮的4位碳的R、S构型与所述亚磺酰亚胺的亚磺酰基硫的R、S构型相反；

【技术特征摘要】
1.一种顺式β氨基酸及其衍生物的合成方法，包括如下步骤：提供如式a所示的N-酰基噁唑烷酮，如式b所示的亚磺酰亚胺，以及碱性催化剂，其中，所述N-酰基噁唑烷酮的4位碳的R、S构型与所述亚磺酰亚胺的亚磺酰基硫的R、S构型相反；将所述N-酰基噁唑烷酮与所述亚磺酰亚胺混合，并在所述碱性催化剂的催化作用下发生不对称加成反应，得到如式c1或式c2所示的顺式β氨基酸前体；将所述顺式β氨基酸前体进行水解和官能团转化，得到如式d所示的顺式β氨基酸及其衍生物；其中，R1、R2各自独立地选自烷基、苯基、取代苯基中的任一种；R3、R5选自C3-C12支链烷基或环烷基、C6-C20芳基或取代芳基、C5-C20杂芳基或取代杂芳基中的一种；R4、R6各自独立地选自氢原子、C1-C12链状烷基或环状烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基中的任一种；R7选自氢原子、磺酰基、亚磺酰基、烷基氧羰基中的任一种；R8各自独立地选自氢原子、烷基、芳基、金属离子的任一种。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R1、R2任一选自取代苯基时，所述取代苯基的取代基团为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、硝基中的至少一种；所述R1、R2任一选自烷基时，所述烷基选自C1-C6直链烷基或支链烷基。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其特征在于，所述R1和R2相同。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R3、R5选自异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、三甲基苯基、苄基、萘基、环烷基、二苯甲基中的一种。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R4、R6各自独立地选自氢原子、C1-C6直链烷基或支链烷基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基中的任一种；...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶涛，汤受彬，李国弢，刘剑，郭益安，曾利芬，彭永强，
申请(专利权)人：北京大学深圳研究生院，深圳翰宇药业股份有限公司，深圳乾延药物研发科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44