改性爱贝芙、水凝胶及制备方法和整形美容材料技术

本发明专利技术公开了改性爱贝芙、水凝胶及制备方法和整形美容材料。该方法将爱贝芙溶液和马来酰亚胺修饰的四臂聚乙二醇PEG溶液混合而发生反应，形成具有良好流动性的水凝胶前体溶液，通过马来酰亚胺的自身交联而形成水凝胶，起到保水、整形等作用。制备过程简单，无需外加交联剂、无需加热、无需紫外或辐射等，同时该凝胶降解速度较慢，机械性能优异，因此该材料的长久性和塑形性好，非常适用于作为整容填充材料。

Modified Epeef, Hydrogel, Preparation Method and Plastic and Cosmetic Materials

The invention discloses a modified ephedrine, a hydrogel, a preparation method and a plastic and cosmetic material. In this method, ephedrine solution and maleimide modified four-arm PEG solution are mixed and reacted to form a hydrogel precursor solution with good fluidity. The hydrogel is formed by self-crosslinking of maleimide, which plays the role of water retention and shaping. The preparation process is simple, no external crosslinking agent is needed, no heating is needed, no UV or radiation is needed, and at the same time, the gel has a slow degradation rate and excellent mechanical properties. Therefore, the material has good durability and good plasticity, and is very suitable for cosmetic filling materials.

【技术实现步骤摘要】
改性爱贝芙、水凝胶及制备方法和整形美容材料
本专利技术涉及水凝胶
，特别涉及改性爱贝芙、水凝胶及制备方法和整形美容材料。
技术介绍
皮肤填充剂又称软组织填充剂，以往主要用于改善皮肤的缺损以及先天性发育不良或后天因素，如肿瘤术后、外伤等造成的软组织发育不良和凹陷畸形，现在主要用于除皱和轮廓整形。皮肤填充剂的种类繁多，可分为永久性和暂时性两大类。爱贝芙（Artecoll）是近年来国际上应用较多的一种永久性填充剂，也是目前惟一获得美国食品药品管理局（FDA）认证的永久性注射性填充材料。爱贝芙（Artecoll）是一种可注射的医学整形美容材料，是近几年来临床上使用较多的注射除皱药物，除皱效果较明显。注射美容因其操作简单、易于掌握、不开刀、不住院、省时、痛苦小，深受广大医务人员和患者的青睐。随着爱贝芙的广泛应用，各种并发症也备受关注。爱贝芙注射见效快，但易出现排斥、吸收等问题，有可能出现皮下结节，不易取出。主要成分为胶原蛋白的爱贝芙注射剂存在塑形性和持久性差的缺陷。
技术实现思路
因此，需要提供一种安全无毒易吸收且持久的改性爱贝芙，具体方案如下：一种改性爱贝芙，具有式（I）所示的结构;n为12-120的整数，R代表爱贝芙。本申请还提供一种改性爱贝芙的制备方法，具体方案如下：提供二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二琥珀酰亚胺酯；将爱贝芙溶于缓冲溶液中，加入二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二琥珀酰亚胺酯，有机碱催化反应，得到改性爱贝芙，所述改性爱贝芙具有如（I）所示结构：n为12-120的整数，R代表爱贝芙。优选的，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液，其pH=4-7。优选的，所述有机碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、吡啶或其任意组合。优选的，所述爱贝芙与所述二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二琥珀酰亚胺酯的摩尔比为1:(2-6)。优选的，所述二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二琥珀酰亚胺酯化合物的制备方法，包括以下步骤：将四臂聚乙二醇4Arm-PEG-OH溶于有机溶剂中，加入一定量氢氧化钠搅拌，反应中加入溴乙酸叔丁酯搅拌反应，TLC监测溴乙酸叔丁酯完全反应后，加入有机碱，再逐滴加入甲基磺酰氯进行反应，反应结束后，减压蒸出溶剂，粗品在过量氨水中反应纯化并在稀盐酸溶液中水解得到二氨基-四臂聚乙二醇-二羧基；二氨基-四臂聚乙二醇-二羧基和丁二酸酐在甲苯中加热回流反应得到二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二羧基，二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二羧基在二氯甲烷溶剂中与二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺反应得到所述的二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二琥珀酰亚胺酯。本申请还提供了一种二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二琥珀酰亚胺酯化合物，具有式（II）所示的结构：n为12-120的整数。优选的，所述二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二琥珀酰亚胺酯化合物通过前述方法制备得到。本申请还提供了—种水凝胶前体溶液的制备方法，方案如下：将所述的改性爱贝芙溶于生理盐水或pH=7.2的磷酸盐缓冲溶液中，得到浓度为5wt%-20wt%的溶液。本申请还提供了—种水凝胶，制备如下：将所述的水凝胶前体溶液置于体外温和环境中，自身偶联反应，原位交联形成爱贝芙/四臂聚乙二醇水凝胶。本申请还提供了一种整形美容材料，由所述的水凝胶制备得到。由于上述技术方案的应用，本专利技术具有如下优点和有益效果：(1)不需要催化剂，不需要加热、光照、辐射等外在条件，快速高效、选择性好、能在体内固化；(2)未使用有毒交联剂，水凝胶的细胞毒性低；(3)具有良好的生物相容性，制备出的水凝胶具有良好的力学性能，优异的生物相容性，半衰期长，可以通过改变凝胶前体的组成、分子量、浓度、功能基密度等调节材料的机械强度和降解速度，以适应不同应用场合的需要，在体内的存留时间长，十分适用于整容填充。PEG的引入和较高的交联密度，能有效地延缓在体内的降解速度，提高材料的耐久性。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述，并给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。作为爱贝芙主要成分的胶原蛋白有很多氨基酸组成，PEG能够很容易地与氨基酸上的氨基连接起来，PEG的引入和较高的交联密度，能有效地延缓在体内的降解速度，提高材料的耐久性；可以通过改变凝胶前体的组成、分子量、浓度、功能基密度等调节材料的机械强度和降解速度，以适应不同应用场合的需要。同时，利用二马来酰亚胺基和马来酰亚胺基之间的偶联反应对注射人体内的爱贝芙/四臂聚乙二醇水溶液进行交联，使其原位凝胶化而固化成形。因此，本申请提出的爱贝芙/四臂聚乙二醇水凝胶是一种兼具安全性、塑形性和持久性的美容整形材料。实施例1：将50g四臂聚乙二醇（4Arm-PEG10000-OH）溶于有机溶剂乙腈中，加入一定量氢氧化钠搅拌4小时，反应中加入2当量的溴乙酸叔丁酯搅拌反应24小时，TLC监测溴乙酸叔丁酯完全反应后，往反应中加入2当量三乙胺，再逐滴加入2当量的甲基磺酰氯进行反应8小时，反应结束后，减压蒸出溶剂，粗品在过量氨水中搅拌反应纯化并在稀盐酸溶液中水解得到二氨基-四臂聚乙二醇10000-二羧基；二氨基-四臂聚乙二醇10000-二羧基和丁二酸酐在甲苯中加热回流反应12小时得到二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇10000-二羧基，二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇10000-二羧基在二氯甲烷溶剂中与DCC和NHS反应结束后除去溶剂，粗品通过甲基叔丁基醚重结晶得到二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇10000-二琥珀酰亚胺酯。实施例2：将50g四臂聚乙二醇（4Arm-PEG5000-OH）溶于有机溶剂乙腈中，加入一定量氢氧化钠搅拌3.5小时，反应中加入2当量的溴乙酸叔丁酯搅拌反应24小时，TLC监测溴乙酸叔丁酯完全反应后，往反应中加入2当量DMAP，再逐滴加入2当量的甲基磺酰氯进行反应8小时，反应结束后，减压蒸出溶剂，粗品在过量氨水中搅拌反应纯化并在稀盐酸溶液中水解得到二氨基-四臂聚乙二醇5000-二羧基；二氨基-四臂聚乙二醇5000-二羧基和丁二酸酐在甲苯中加热回流反应12小时得到二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇5000-二羧基，二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇5000-二羧基在二氯甲烷溶剂中与DCC和NHS反应结束后除去溶剂，粗品通过甲基叔丁基醚重结晶得到二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇5000-二琥珀酰亚胺酯。实施例3：将50g四臂聚乙二醇（4Arm-PEG20000-OH）溶于有机溶剂乙腈中，加入一定量氢氧化钠搅拌3.5小时，反应中加入2当量的溴乙酸叔丁酯搅拌反应24小时，TLC监测溴乙酸叔丁酯完全反应后，往反应中加入2当量三乙胺和吡啶混合液，再逐滴加入2当量的甲基磺酰氯进行反应8小时，反应结束后，减压蒸出溶剂，粗品在过量氨水中搅拌反应纯化并在稀盐酸溶液中水解得到二氨基-四臂聚乙二醇20000-二羧基；二氨基-四臂聚乙二醇20000-二羧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改性爱贝芙，其特征在于，具有式（I）所示的结构:

【技术特征摘要】
1.一种改性爱贝芙，其特征在于，具有式（I）所示的结构:（I）n为12-120的整数，R代表爱贝芙。2.一种改性爱贝芙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:提供二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二琥珀酰亚胺酯；将爱贝芙溶于缓冲溶液中，加入所述二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二琥珀酰亚胺酯，有机碱催化反应，得到改性爱贝芙，所述改性爱贝芙结构式如式（I）所示：（I）其中，n为12-120的整数，R代表爱贝芙。3.如权利要求2所述的改性爱贝芙的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲液，其pH=4-7。4.如权利要求2所述的改性爱贝芙的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶或其任意组合。5.如权利要求2所述的改性爱贝芙的制备方法，所述爱贝芙与所述二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二琥珀酰亚胺酯的摩尔比为1:(2-6)。6.如权利要求2~5任一项所述的改性爱贝芙的制备方法，其特征在于，所述二马来酰亚胺-四臂聚乙二醇-二琥珀酰亚胺酯化合物由以下方法制备：将四臂聚乙二醇溶于有机溶剂中，加入一定量氢氧化钠搅拌，反应中加入溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗容，张安林，邓泽平，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43