一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用技术

技术编号:21132853 阅读:62 留言:0更新日期:2019-05-18 02:49
本发明专利技术涉及药物制剂技术领域,具体涉及一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用。本发明专利技术提供的聚磷酸酯聚合物的主链为聚磷酸酯链段,侧链为两性离子性链段,具有良好的生物相容性和可降解性,将其引入多孔硅纳米粒表面可显著增加纳米粒胶体稳定性,更快的穿越粘液且减少纳米粒在粘液层的滞留量,对上皮细胞有着更好的亲和性,大大提高细胞的内吞量,且可以有效的跨细胞进行细胞内外释药,有利于提高药物的生物利用度。同时,本发明专利技术提供的聚磷酸酯聚合物中聚磷酸酯链段活性位点多易于与靶向因子偶联,且亲水性聚磷酸酯链段与细胞膜亲和力高,与现有促进粘液扩散的纳米粒相比,可有效提高纳米粒的安全性。

A polyphosphate polymer and its preparation method, modified porous silicon nanoparticles, preparation method and Application

The invention relates to the technical field of pharmaceutical preparations, in particular to a polyphosphate polymer and its preparation method, a modified porous silicon nanoparticle and its preparation method and application. The main chain of the polyphosphate polymer provided by the invention is polyphosphate chain segment, and the side chain is amphoteric chain segment, which has good biocompatibility and biodegradability. The introduction of the polyphosphate polymer into the surface of porous silicon nanoparticles can significantly increase the colloid stability of nanoparticles, traverse the mucus faster and reduce the retention of nanoparticles in the mucus layer, and has better affinity to epithelial cells, and greatly improves the stability of the colloid. High endocytosis and effective intracellular and extracellular drug release across cells are conducive to improving the bioavailability of drugs. At the same time, the active sites of the polyphosphate segment in the polyphosphate polymer provided by the invention are easy to couple with the targeting factor, and the hydrophilic polyphosphate segment has high affinity with the cell membrane, which can effectively improve the safety of the nanoparticles compared with the existing nanoparticles promoting mucus diffusion.

【技术实现步骤摘要】
一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物制剂
,具体涉及一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用。
技术介绍
多孔硅纳米粒具有独特的物理化学性质,在药物传递系统、催化与吸附、蛋白分离等方面具有广泛的应用。它是一类比表面积高、孔径和粒度均一可控、载药量高、表面易修饰以及生物相容性良好的纳米材料,在药物传输体系中,其可控的孔道、粒径和表面修饰,有利于负载各种药物,并实现药物可控的载药和释放,最终靶向达到组织。纳米粒在生物体内的行为与其表面物理化学性质如粒径、形态、亲疏水、电荷型等息息相关。小肠粘液层充满了水、蛋白质、脂质、电解质、细菌和细胞碎片等,孔隙为50~1800nm,不断更新的清除机制可快速清除病原体和外来物质。许多研究表明,亲水且电中性的纳米粒可穿越粘液层避免被吸附清除。如利用聚乙二醇对纳米粒进行表面改性可有效避免黏蛋白的静电吸附,但聚乙二醇的亲水性限制了纳米粒与上皮细胞间的相互接触进而减少了细胞的有效摄取。同时,聚乙二醇在体内难以降解,进入细胞后药物释放缓慢。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种聚磷酸酯聚合物及其制备方法、改性多孔硅纳米粒及其制备方法和应用,本专利技术提供的聚磷酸酯聚合物具有良好的生物相容性和可降解性,将其引入多孔硅纳米粒表面可显著增加纳米粒胶体稳定性,更快的穿越粘液且减少纳米粒在粘液层的滞留量,对上皮细胞有着更好的亲和性,大大提高细胞的内吞量,且可以有效的跨细胞进行细胞内外释药,有利于提高药物的生物利用度。为了实现上述专利技术目的,本专利技术提供以下技术方案:本专利技术提供了一种聚磷酸酯聚合物,具有式I所示结构:式I中,0<x≤100,10≤y≤100,且0.08<x/y≤2;R为两性离子性基团。优选地,形成所述两性离子性基团的两性离子性单体包括半胱氨酸、半胱胺谷氨酸、羧基甜菜碱、磺基甜菜碱或磷基甜菜碱。本专利技术提供了上述技术方案所述聚磷酸酯聚合物的制备方法,包括以下步骤:将N-(叔丁氧羰基)乙醇胺、羟乙基二硫吡啶化磷酸酯和第一溶剂混合,在有机金属催化剂作用下进行开环聚合反应,得到开环聚合产物;将所述开环聚合产物与还原试剂和第二溶剂混合,进行脱吡啶反应,得到脱吡啶产物;将所述脱吡啶产物与两性离子性单体和第三溶剂混合,在4-二甲氨基吡啶催化作用下进行点击化学反应,得到具有式I所示结构的聚磷酸酯聚合物。本专利技术提供了一种改性多孔硅纳米粒,由上述技术方案所述聚磷酸酯聚合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的聚磷酸酯聚合物对多孔硅纳米粒进行改性处理而成。优选地,所述改性多孔硅纳米粒的粒径为50~500nm,Zeta电位为-30~+30mV,比表面积为50~2000m2/g,孔径尺寸为5~20nm。本专利技术提供了上述技术方案所述改性多孔硅纳米粒的制备方法,包括以下步骤:在N,N'-羰基二咪唑作用下,采用聚磷酸酯聚合物对多孔硅纳米粒进行改性处理,得到改性多孔硅纳米粒。优选地,所述多孔硅纳米粒、聚磷酸酯聚合物和N,N'-羰基二咪唑的用量比为1g:(0.005~0.05)mmol:(0.5~5)mmol。优选地,所述多孔硅纳米粒在使用前采用氨基硅烷偶联剂进行氨基化处理。本专利技术提供了上述技术方案所述改性多孔硅纳米粒或上述技术方案所述制备方法制备得到的改性多孔硅纳米粒作为口服给药的载体的应用。优选地,所述口服给药中的活性药物与载体的质量比为(0.01~9):10。本专利技术提供了一种具有式I所示结构的聚磷酸酯聚合物,本专利技术提供的聚磷酸酯聚合物的主链为聚磷酸酯链段,侧链为两性离子性链段,具有良好的生物相容性和可降解性,将其引入多孔硅纳米粒表面可显著增加纳米粒胶体稳定性,更快的穿越粘液且减少纳米粒在粘液层的滞留量,对上皮细胞有着更好的亲和性,大大提高细胞的内吞量,且可以有效的跨细胞进行细胞内外释药,有利于提高药物的生物利用度。其中,在中性粘液层条件下,改性多孔硅纳米粒外层的两性离子侧链显电中性且亲水,可快速穿越粘液层;而到达上皮细胞表面,改性多孔硅纳米粒外层的部分聚磷酸酯主链被碱性磷酸酶或磷脂酶降解,外层正电性加强,增加与细胞膜的亲和性,达到促进细胞摄取的目的;在细胞内的强酸和磷酸酶下,外层进一步降解,破坏载体表面聚合物的稳定结构,从而触发药物释放。同时,本专利技术提供的聚磷酸酯聚合物中聚磷酸酯链段活性位点多易于与靶向因子偶联,且亲水性聚磷酸酯链段与细胞膜亲和力高,与现有促进粘液扩散的纳米粒相比,可有效提高纳米粒的安全性。附图说明图1为本专利技术实施例4制备得到的开环聚合产物和聚磷酸酯聚合物在DMSO中的1H-NMR核磁图谱;图2为本专利技术实施例4制备的载药纳米粒扫描电镜图;图3为本专利技术实施例1、2和5制备的纳米粒红外谱图;图4为本专利技术实施例2、4、5、6、8和9制备的载药纳米粒的体外药物释放图;图5为粘蛋白对本专利技术实施例2、3、4、5和6制备纳米粒的吸附图;图6为本专利技术实施例2、3、4、5、6、8和9制备纳米粒的穿粘液速率图;图7为本专利技术实施例2、4、5、6、8和9制备载药纳米粒的药物转运速率图。具体实施方式本专利技术提供了一种聚磷酸酯聚合物,具有式I所示结构:式I中,0<x≤100,10≤y≤100,且0<x/y≤2;R为两性离子性基团。在本专利技术中,优选的,式I中,0<x≤40,10≤y≤50,且0.08<x/y≤2。在本专利技术中,形成所述两性离子性基团的两性离子性单体优选包括半胱氨酸、半胱胺谷氨酸、羧基甜菜碱、磺基甜菜碱或磷基甜菜碱。本专利技术提供了上述技术方案所述聚磷酸酯聚合物的制备方法,包括以下步骤:将N-(叔丁氧羰基)乙醇胺、羟乙基二硫吡啶化磷酸酯和第一溶剂混合,在有机金属催化剂作用下进行开环聚合反应,得到开环聚合产物;将所述开环聚合产物与还原试剂和第二溶剂混合,进行脱吡啶反应,得到脱吡啶产物;将所述脱吡啶产物与两性离子性单体和第三溶剂混合,在4-二甲氨基吡啶催化作用下进行点击化学反应,得到具有式I所示结构的聚磷酸酯聚合物。本专利技术将N-(叔丁氧羰基)乙醇胺、羟乙基二硫吡啶化磷酸酯和第一溶剂混合,在有机金属催化剂作用下进行开环聚合反应,得到开环聚合产物。本专利技术对于所述羟乙基二硫吡啶化磷酸酯(Py-EAOP)的来源没有特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的方法制备得到即可;在本专利技术中,所述羟乙基二硫吡啶化磷酸酯的制备方法优选包括以下步骤:将二硫二吡啶、巯基乙醇和甲醇混合,在乙酸催化作用下进行巯基-二巯基交换反应,得到羟乙基二硫吡啶;将所述羟乙基二硫吡啶与2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、有机碱性物质和非质子有机溶剂混合,进行取代反应,得到羟乙基二硫吡啶化磷酸酯。本专利技术优选将二硫二吡啶、巯基乙醇和甲醇混合,在乙酸催化作用下进行巯基和二巯基交换反应,得到羟乙基二硫吡啶。在本专利技术中,所述二硫二吡啶、巯基乙醇、甲醇和乙酸的用量比优选为(15~25)g:(2~3)g:(40~60)mL:(4~6)mL,更优选为(18~22)g:(2.4~2.8)g:(45~55)mL:(4.5~5.5)mL。在本专利技术中,所述巯基和二巯基交换反应优选在室温条件下进行;所述巯基和二巯基交换反应的时间优选为2~8h,更优选为2~5h。完成所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚磷酸酯聚合物,具有式I所示结构:

【技术特征摘要】
1.一种聚磷酸酯聚合物,具有式I所示结构:式I中,0<x≤100,10≤y≤100,且0.08<x/y≤2;R为两性离子性基团。2.根据权利要求1所述的聚磷酸酯聚合物,其特征在于,形成所述两性离子性基团的两性离子性单体包括半胱氨酸、半胱胺谷氨酸、羧基甜菜碱、磺基甜菜碱或磷基甜菜碱。3.权利要求1或2所述聚磷酸酯聚合物的制备方法,包括以下步骤:将N-(叔丁氧羰基)乙醇胺、羟乙基二硫吡啶化磷酸酯和第一溶剂混合,在有机金属催化剂作用下进行开环聚合反应,得到开环聚合产物;将所述开环聚合产物与还原试剂和第二溶剂混合,进行脱吡啶反应,得到脱吡啶产物;将所述脱吡啶产物与两性离子性单体和第三溶剂混合,在4-二甲氨基吡啶催化作用下进行点击化学反应,得到具有式I所示结构的聚磷酸酯聚合物。4.一种改性多孔硅纳米粒,由权利要求1或2所述聚磷酸酯聚合物或权利要求3所述制备方法制备得到的聚磷酸酯聚合物对多孔硅纳米粒进行改性处理而成。5.根据权利要求4所...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘卫饶荣任园园谭熙
申请(专利权)人:华中科技大学
类型:发明
国别省市:湖北,42

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