抗耐药抗肿瘤EGFR抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗耐药抗肿瘤EGFR抑制剂的制备方法。具体地，本发明专利技术涉及一种通式(IV)所示化合物结构的4‑(1‑环丙基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑N‑苯基嘧啶‑2‑胺衍生物的制备方法。本发明专利技术方法克服了现有技术中存在的缺陷，大大缩减了成本，所得产物纯度好、收率高、工艺可操作性强，工艺安全性也得到大幅提高。因此，本发明专利技术制备方法及其应用适合工业化应用。

Preparation of anti-drug and anti-tumor EGFR inhibitors

The invention relates to a preparation method of anti-drug resistance and anti-tumor EGFR inhibitor. Specifically, the present invention relates to a method for preparing 4 (1 cyclopropyl 1H indole 3 group) N phenylpyrimidine 2 amine derivatives of the compound structure shown in general formula (IV). The method overcomes the defects existing in the prior art, greatly reduces the cost, and has the advantages of good purity, high yield, strong operability of the process, and greatly improves the process safety. Therefore, the preparation method and application of the invention are suitable for industrial application.

【技术实现步骤摘要】
抗耐药抗肿瘤EGFR抑制剂的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-苯基嘧啶-2-胺衍生物的制备方法及其应用。
技术介绍
EGFR(EpidermalGrowthFactorReceptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌药物开发的合理靶点。第一代小分子EGFR抑制剂，包括吉非替尼(易瑞沙TM)和厄洛替尼(特罗凯TM)，在肺癌治疗中显示出较好的疗效，已作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变的非小细胞肺癌NSCLC(NewEnglandJournalofMedicine(2008)Vol.358,1160-74,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications(2004)Vol.319,1-11)。相对于野生型(WT)EGFR而言，激活突变型EGFR(包括L858R和外显子19缺失delE746_A750)对三磷酸腺苷(ATP)亲和力下降，而对小分子抑制剂的亲和力增加，从而导致肿瘤细胞对第一代EGFR抑制剂例如吉非替尼或厄洛替尼的敏感性增加，达到靶向治疗的目的(Science[2004]第304期,1497-500；NewEnglandJournalofmedicine[2004]第350期,2129-39)。然而，经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的NSCLC患者均产生对此类小分子抑制剂的抗药性。其耐药机制包括EGFR继发突变、旁通路激活等。其中半数患者的耐药是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变，从而降低了药物与靶点的亲和力而产生抗药性，造成肿瘤的复发或病情进展。鉴于这种突变在肺癌EGFR靶向治疗中产生耐药的重要性和普遍性，多家药物研发公司(辉瑞，BI，AZ等)试图开发第二代小分子EGFR抑制剂，通过抑制EGFRT790M突变株来达到治疗此类耐药的肺癌患者，但均因选择性差而以失败告终。即使afatinib已被FDA批准用于肺癌的治疗，但仅用于伴有EGFR激活突变患者的一线治疗；而对伴有EGFRT790M突变患者，由于afatinib对野生型EGFR具有更强的抑制作用，造成严重的皮肤和胃肠道毒性而限制了给药剂量，没有显示出治疗效果。因此，有必要开发第三代小分子EGFR抑制剂，能高选择性抑制EGFRT790M突变体，而对野生型EGFR没有或低度活性。由于这一高选择性，可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮肤和胃肠道的损伤，以达到治疗EGFRT790M继发突变耐药的肿瘤。另外，保留对EGFR激活突变体(包括L858REGFR、外显子19缺失delE746_A750)的抑制活性，也很有意义。由于对野生型EGFR抑制较弱，第三代EGFR抑制剂具有比第一代EGFR抑制剂更好的安全性，有望作为第一线治疗，在治疗伴随EGFR激活突变的NSCLC同时，也可清除初始治疗患者可能存在的少量EGFRT790T突变株，以延缓耐药的发生。肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡已占所有恶性肿瘤的首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例近70万。在欧美，伴有EGFR激活性突变的肺癌病例占所有NSCLC约10％；而在中国，此比例高达30％。因此，对EGFR靶点而言，中国具有更大的市场。2015年，江苏豪森公司在专利WO2016054987中公开了一类4-取代-2-(N-(5-烯丙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶衍生物，其中代表性化合物化学名称为：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺，制备方法如下：该专利以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚为原料，制备N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺，但由于原料难以大规模采购，不适合工业化大生产。而期刊J.Org.Lett.2008,10,1653-1655公布了一种环丙基硼酸和1H-吲哚衍生物为原料制备1-环丙基-1H-吲哚衍生物，但该方法存在以下缺陷：环丙基硼酸的用量大，而环丙基硼酸价格较贵，大大提升了反应成本，不合适大规模生产；该反应使用醋酸铜和DMAP为原料，但是DMAP具有高毒性和高刺激性，不适合大规模使用并且增加了环保压力；该反应使用了甲苯为溶剂，甲苯也具有强烈的刺激性；该反应在95℃的高温下进行，反应条件苛刻。为了解决现有技术中存在的问题，专利技术人在长期的研发过程中开发出一种新颖的制备通式(IV)所示化合物的方法，本专利技术反应条件温和，工艺成熟，质量稳定，非常适于工业应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下优势：1)缩短了环丙基化反应时间，反应条件简单，无需控制水分，大大增加了反应的便利性；2)去除硅胶纯化步骤，优化为重结晶后处理，操作周期大幅度缩短，大大减少了废固和废液的产生量，满足工业批量放大的要求；3)提高了各中间体和终产物的收率和纯度。
技术实现思路
本专利技术中涉及一种制备通式(I)所示化合物的方法，包括如下步骤：通式(II)所示化合物与环丙基硼酸偶联得到通式(I)所示化合物；其中，R选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-S(O)2Ra；R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；优选氢、卤素和三氟甲基；Ra选自氢、C1-8烷基或C1-8卤代烷基；且y为0、1、2、3或4。通式(II)所示化合物与环丙基硼酸的摩尔比为1：1～5，优选1：1～2.5。进一步的，包含以下步骤，1)通式(III)所示化合物与吲哚反应得到通式(II)所示化合物；2)通式(II)所示化合物与环丙基硼酸偶联得到通式(I)所示化合物；其中，R、R1和y的定义如通式(I)所述。步骤1)中还包括格式试剂，选自卤代烷基化镁试剂，优选甲基氯化镁或甲基溴化镁。更优选地，通式(III)所示化合物与格式试剂的摩尔比为1：2～5，优选1：2～3；格式试剂的浓度为2～4mol/L；反应溶剂为四氢呋喃或其衍生物，优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。作为进一步优选的方案，所述的通式(I)所示化合物的制备方法，偶联反应是在催化剂、碱性试剂和有机溶剂存在下进行，反应温度为50℃～65℃；优选60℃。作为进一步优选的方案，所述的通式(I)所示化合物的制备方法，该偶联反应中所述的催化剂选自醋酸铜、卤化铜或和联吡啶；优选醋酸铜和2,2’-联吡啶；所述的碱性试剂选自磷酸钾、碳酸钾、碳酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备通式(IV)所示化合物的方法，其特征在于，包含以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种制备通式(IV)所示化合物的方法，其特征在于，包含以下步骤：通式(V)所示化合物与通式(VI)所示化合物在碱试剂存在下反应得到通式(IV)所示化合物；任选进一步与酸性试剂M反应，生成相应的盐；M选自有机酸或无机酸；有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物、邻甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲酸、醋酸或其混合物；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或其混合物；优选甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物或邻甲苯磺酸，更优选甲磺酸；R2选自C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基或C3-8环烷氧基，其中所述的C1-8烷氧基和C3-8环烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；R3选自羟基或氯；R选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-S(O)2Ra；R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；优选氢、卤素和三氟甲基；Ra选自氢、C1-8烷基或C1-8卤代烷基；且y为0、1、2、3或4；优选地，所述碱试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钠或其混合物；更优选氢氧化钠或氢氧化钾。2.根据权利要求1所述的制备通式(IV)所示化合物的方法，其特征在于，包含以下步骤：通式(VII)所示化合物在氢气和还原剂存在的条件下进行还原反应，得到通式(V)所示化合物；优选地，所述还原剂选自Pd/C、Raney-Ni、Pd(OH)2或PtO2；更优选Raney-Ni。3.根据权利要求2所述的制备通式(IV)所示化合物的方法，其特征在于，包含以下步骤：通式(VIII)所示化合物与N,N,N'-三甲基乙二胺在碱性试剂存在下进行反应，得到通式(VII)所示化合物；优选地，所述碱性试剂选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙胺、吗啉或其混合物；更优选三乙胺和二异丙基乙胺。4.根据权利要求3所述的制备通式(IV)所示化合物的方法，其特征在于，包含以下步骤：通式(I)所示化合物与通式(IX)所示化合物，在酸类试剂和醇类溶剂存在的条件下进行反应，得到通式(VIII)所示化合物；优选地，所述酸类试剂为有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵军军，孙长安，蓝月，徐丹丹，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32