GLP-1R/GCGR双激动剂多肽治疗胆汁性肝硬化制造技术

技术编号:21100255 阅读:16 留言:0更新日期:2019-05-16 01:01
本发明专利技术涉及一类具有胰高血糖素样肽‑1受体(Glucagon‑like peptide‑1 receptor,GLP‑1R)和胰高血糖素受体(Glucagon receptor,GCGR)双激动效应的多肽化合物及相关类似物多肽的用途,能够明显改善BDL诱导的大鼠胆汁淤积性肝纤维化程度,对胆汁性肝硬化等疾病具有显著的治疗作用。该类双靶点激动剂多肽可用于预防或治疗胆汁性肝硬化及相关肝纤维化疾病。

Treatment of biliary cirrhosis with GLP-1R/GCGR double agonist polypeptide

The present invention relates to a class of polypeptide compounds with double excitation effects of glucagon like peptide 1 receptor (GLP 1R) and glucagon receptor (GCGR) and related analogues, which can significantly improve the degree of cholestatic liver fibrosis induced by BDL in rats, and have significant therapeutic effects on biliary cirrhosis and other diseases. Therapeutic effect. These two-target agonist polypeptides can be used to prevent or treat biliary cirrhosis and related liver fibrosis diseases.

【技术实现步骤摘要】
GLP-1R/GCGR双激动剂多肽治疗胆汁性肝硬化
本专利技术属于生物化学
,具体地,涉及一类胃胰高血糖素样肽-1受体和胰高血糖素受体双激动剂多肽。本专利技术还涉及上述双靶点激动剂多肽及胰高血糖素样肽-1对治疗胆汁性肝硬化等疾病的预防和/或治疗用途。
技术介绍
随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟.越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。多肽药物作为新一类药物,在临床应用上和生产制备上体现了自身的优越性,在临床应用上跟单抗药物、重组蛋白药物相似,特异性强,疗效好;在生产制备方式上,多肽药物偏向小分子化药,质量可控,纯度高,结构容易鉴定。多肽药物的主要优势在于特异性好和选择性好,很低的浓度就有很高的药效。目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等慢性疾病的预防、诊断和治疗,多肽药物具有广阔的开发前景。肝纤维化是一个病理生理过程,是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生与沉积。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程,如果损伤因素长期不能去除,纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化。肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理过程,是向肝硬化发展的中间阶段。近年来,全世界死于肝硬化的人数已增加到50万。西欧因肝硬化致死人数居死亡原因第5位,美国则位居第4位。任何破坏肝脏内环境稳定的过程,炎症、毒性损害、肝血流改变、肝脏感染,先天性代谢障碍,化学物质和药物毒性、肝内循环紊乱和胆汁流动阻塞、先天性异常等都可导致肝纤维化。其中,胆汁淤积是引起肝纤维化的重要因素,长期慢性胆汁淤积,由于胆酸及胆红素的作用引起的肝细胞变性、坏死及肝纤维化,最终导致肝硬化,病理学上称为胆汁性肝硬化。已知原因的胆汁淤积性肝硬化称之为继发性胆汁性肝硬化(SecondaryBiliaryCirrhosis,SBC);未知原因的肝内胆汁淤积性肝硬化称之为原发性胆汁性肝硬化(PrimaryBiliaryCirrhosis,PBC),而肝脏纤维化程度能对肝硬化起到良好的预测作用(Angulo,P.etal.Liverfibrosis,butnootherhistologicfeatures,isassociatedwithlong-termoutcomesofpatientswithnonalcoholicfattyliverdisease.Gastroenterology,2015,149,389-397.e10.)。PBC的发病率在世界范围内有很大的地区差异性,据估计,PBC的流行率为0.02‰-0.24‰,而年发病率为0.004‰-0.03‰(MetalfJ,HowelD,JamesO,etal.Primarybiliarycirrhosis:epidemiologyhelpingtheclinician.BMJ,1996,312(3):1181~1182)。PBC发病机制的假说、学说有多种,报道较多的是自身抗体,遗传易感基因及分子模拟机制。尽管在分子生物学方面的研究,已有了长足的进展,但对PBC的治疗却不尽人意。迄今为止,尚缺乏能够有效治疗肝纤维化、肝硬化的药物。因此,积极寻找抗肝纤维化的药物迫在眉睫。过去临床上呈广泛采用皮质类固醇和免疫抑制剂药物,但对疾病进程无明显改善,且皮质类固醇的使用,增加了骨质疏松的发生率及严重程度,使用青霉素胺,该药不仅有明显的毒副作用,对患者生存率及疾病进程也无明显改善。硫代秋水仙碱具抗炎作用,对PBC有一定疗效,但总的效果仍不明显,长期疗效还需做进一步观察,氨甲喋碱呤和环孢素治疗结果令人失望。近年来,临床上有效的治疗胆汁性肝硬化的药物为熊脱氧胆酸和奥贝胆酸(OCA),但其只对部分患者有效,且长期效果并不明显,另外,对于奥贝胆酸的有效剂量还有待评估(刘松涛,廖慧钰。奥贝胆酸的临床研究进展。北京医学,2015,37,1174-1176)。目前,奥贝胆酸的不良反应成为最受关注的问题。最常见的不良反应是是瘙痒、低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低(KowdleyKV,JonesD,LuketicV,etal.AninternationalstudyevaluatingthefarnesoidXreceptoragonistobeticholicacidasmonotherapyinPBC.J.Hepatol,2011,54,13.)。文献报道,瘙痒的发生率达到30%-94%,而且有随着剂量增加,发生率也随之升高的趋势。部分患者由于瘙痒严重而中断服药。迄今为止,没有特异性的治疗药物。近年来治疗胆汁性肝硬化等疾病药物的探索越来越受到关注,而且研究工作者通过尝试不同环节的药物合成及功能保健来减轻或治疗胆汁性肝硬化进程。但目前,仅仅已获准上市的奥贝胆酸对部分患者治疗有明显改善。虽然有一些细胞因子制剂对治疗胆汁性肝硬化有一定的治疗效果,但至今没有一种能用于临床治疗。肝移植对终末期PBC患者而言,仍是唯一有效的治疗措施。肝移植后搔痒和昏睡症状迅速消失,一年后骨质丢失速度明显减慢,生活质量即使不能完全恢复正常,也可以保持非常良好的状态,但移植后排异反应和移植后复发问题,仍是影响预后的主要因素。因此,积极开发防治胆汁性肝硬化新药或者探究更完善的治疗手段是目前医药、医疗科研工作中的热点。
技术实现思路
在本专利技术中,本专利技术人还提供了专利技术专利PCT/US2016/037818;PCT/KR2012/004494;PCT/EP2014/077339和PCT/US2007/004306中涉及到的胃泌酸调节素(Oxyntomudulin,OXM)分子进行了改造获得GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽的新生物活性及其治疗和适应症用途。本专利技术的目的在于提供该类胃胰高血糖素样肽-1受体和胰高血糖素受体GLP-1R/GCGR双激动剂多肽在抑制和改善胆汁性肝硬化及相关肝纤维化病程方面的生物活性及治疗用途。本专利技术人经过大量的实验研究,本专利技术人经过大量的实验研究,证明该类双靶点激动剂多肽能够显著抑制体外人肝星状细胞LX-2的活化,提示活性多肽具有良好的体外抗肝纤维化效应。同时该类多肽能够明显改善BDL诱导的大鼠胆汁淤积性肝纤维化程度。证明该类双靶点激动剂多肽对胆汁性肝硬化等疾病具有显著的治疗作用。本专利技术的再又一个目的在于提供该类双靶点激动剂多肽新的适应症治疗用途。该类双靶点激动剂多肽有望作为对胆汁性肝硬化及相关肝纤维化疾病的预防或治疗药物。本专利技术中涉及含有以下氨基酸序列表示的母体肽的双靶点激动剂多肽:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-GlyXaa2=Aib;Xaa28=Glu或Ser.其中,在多肽序列第20位Lys连接或不连接一个侧链。侧链的化学式为:H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH。其中,m为1-12的整数;n为1-12的整数;p为1或者2。本专利技术中还涉及含有以下氨基酸序列表示的母体肽的双靶点激动剂多肽:His-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Thr本文档来自技高网
...

【技术保护点】
1.GLP‑1R/GCGR双激动剂多肽及相关类似物多肽在制备用于预防或治疗胆汁性肝硬化病症药物中的应用。

【技术特征摘要】
2017.11.06 CN 20171107927251.GLP-1R/GCGR双激动剂多肽及相关类似物多肽在制备用于预防或治疗胆汁性肝硬化病症药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用,所述多肽具有以下氨基酸序列表示的母体肽:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-GlyXaa2=Aib;Xaa28=Glu或Ser,其中,在多肽序列第20位Lys连接或不连接一个侧链,侧链的化学式为:H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH,其中,m为1-12的整数;n为1-12的整数;p为1或者2。3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于所述母体肽的氨基酸序列选自SEQIDNO:1,SEQIDNO:2,SEQIDNO:3,SEQIDNO:4。4.根据权利要求1所述的应用,所述多肽具还应有以下氨基酸序列表示的母体肽:His-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Xaa32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-COR1其中,R1=-NH2或-OH;Xaa2=Aib,Ser或D-Ser;Xaa3=Gln或His;Xaa18=Arg或Lys;Xaa20=Lys,Gln,His或(S)MeLys;Xaa21=Asp或Glu;Xaa28=Ser或Ala;Xaa32=Ser或Val。5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于所述母体肽的氨基酸序列选自SEQIDNO:5,SEQIDNO:6,SEQIDNO:7,SEQIDNO:8,SEQIDNO:9,SEQIDNO:10,SEQIDNO:11。6.根据权利要求1所述的应用,所述多肽具还应有以下氨基酸序列表示的母体肽:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-NH2其中,Xaa2=Ser,Aib,Glu,Val,D-Ala,Trp,Asn或D-Ser。7.根据权利要求6所述的应用,其中所述多肽进一步包括一种或多种选自如下的氨基酸置换:(a)Asp,Glu,Pro,Leu或L-正亮氨基酸置换3位的Gln;(b)Ala,Cys,Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换11位的Ser;(c)Cys,Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换12位的Lys;(d)Ala置换16位的Ser;(e)Cys,Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换17位的Arg;(f)Cys,Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换18位的Arg;(g)Cys,Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换20位的Gln;(h)Cys,Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换21位的Asp;(i)Cys,Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换24位的Gln;(j)Met(O),Val,正亮氨基酸,Ala,Aib置换27位的Met;(k)Cys,Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换28位的Asn;(l)Cys,Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换29位的Thr;(m)Cys,Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换36位的Ile;(n)Cys,Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换37位的Ala。8.根据权利要求6所述的应用,其中所述多肽进一步包括羧基末端的Lys(palmitoyl),Cys,Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)。9.根据权利要求6所述的应用,其中所述多肽包括置换2位Ser的Aib,置换3位Gln的Asp,置换7位Met的Met(O)以及羧基末端的Cys(mPGE)。10.根据权利要求6所述的应用,其中所述多肽包括置换2位Ser的Aib,置换3位Gln的Asp,置换7位Met的Met...

【专利技术属性】
技术研发人员:王蕾欧阳建梅
申请(专利权)人:深圳市图微安创科技开发有限公司
类型:发明
国别省市:广东,44

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1