苯基取代的二氢吡啶类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种苯基取代的二氢吡啶类化合物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。本发明专利技术所述化合物或所述药物组合物可以用作盐皮质激素受体拮抗剂。

Phenyl Substituted Dihydropyridines and Their Applications

The invention relates to a phenyl substituted dihydropyridine compound and its use, and further relates to a pharmaceutical composition comprising the compound. The compound or the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a salt corticosteroid receptor antagonist.

【技术实现步骤摘要】
苯基取代的二氢吡啶类化合物及其用途
本专利技术属于医药
，具体涉及苯基取代的二氢吡啶化合物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物或所述药物组合物可以用作盐皮质激素受体拮抗剂。
技术介绍
盐皮质激素受体(MineralocorticoidReceptor，MR)是醛甾酮活化的核激素受体，其调节许多涉及电解质体内平衡和心血管疾病的基因的表达。循环醛甾酮的增加，通过其对尿钠排泄的影响而提高血压，同时潜在地对脑、心脏和血管系统造成影响。另外，醛甾酮过多症与许多导致肾和心血管疾病的疾病生理过程有关。尽管醛甾酮过多症通常由产生醛甾酮的腺瘤所引起，但顽固性高血压的患者的醛甾酮水平常常升高，通常称为“醛甾酮逃逸”，这是由于血清钾含量提高或残留的AT1R活性所致。醛甾酮过多症和醛甾酮逃逸典型地导致MR活性提高，已经证明，MR拮抗剂可作为有效的抗高血压剂，并且还可以有效的治疗心力衰竭和原发性醛甾酮增多症。醛甾酮是形成于肾上腺皮质中的甾类激素。它的产生极大地取决于肾血流量而被间接地调节。肾血流量的任何减少都导致肾中的酶肾素释放并进入循环血液。这进而激活血管紧张素II的形成，其一方面对动脉血管具有收缩作用，但是另一方面也刺激肾上腺皮质中醛甾酮的形成。由此，肾用作血液循环中血压传感器，和由此间接用作体积传感器，且经肾素-血管紧张素-醛甾酮体系抵消体积的严重损失，这一方面是通过增加血液压力(血管紧张素II效果)，另一方面通过增加肾中钠和水的再吸收来重新平衡血管系统的填充状态(醛甾酮效果)来实现。该控制系统可能以各种方式发病而受损。例如，肾血流量的慢性减少(例如，由于心力衰竭和由此引起的静脉系中血液阻塞)导致慢性地过量地释放醛甾酮。继之以血容量的膨胀和由此通过增多地供应血容量至心脏而增加了心脏的虛弱。肺中血液的阻塞连同呼吸急促和形成肢体浮肿，并且腹水和胸膜腔积液可能由此产生；肾血流量进一步下降。另外，过量的醛甾酮效果导致血液和细胞外液中钾浓度减少。在以前已经以其它方式受损的心肌中，如果存在低于临界最小值水平的偏差则可能诱发致命的心脏心律不齐。这很可能是患有心力衰竭的患者中经常出现的心源性猝死的主要起因之一。另外，也有报道认为醛甾酮决定着典型地要在心力衰竭中观察的许多心肌重塑过程。由此，醛甾酮过多症是心力衰竭(其可以最初是由各种类型的损伤例如心肌梗死、心肌炎症或高血压而诱发)的发病机理和预后的决定性组分。该假设得到如下事实的支持：在对患有慢性心力衰竭和后急性心肌梗塞的患者群进行的通过使用醛甾酮拮抗剂的广泛临床研究中，整体死亡率显著减少(B.Pitt，F.Zannad,W.J.Remme等，N.Engl.J.Med.ML709-717(1999)；B.Pitt,W.Remme,F.Zannad等，N.Engl.J.Med1309-1321(2003))。另外，在内脏组织中，例如肾和肠管，MR在对醛甾酮响应过程中调节钠潴留、钾排出和水平衡。MR在脑中的表达也似乎起到控制神经元兴奋性、下丘脑-垂体肾上腺轴的负反馈调控和行为表现的认知方面的作用(Castren等人，J.ofNeuroendocrinology,3,461-66(1993))。醛甾酮水平提高或过度刺激盐皮质激素受体与一些生理失调或病理性的疾病状态有关，包括康恩(氏)综合征、原发性和继发性醛甾酮过多症、钠潴留增加、镁和钾排出增加(多尿)、水滞留增加、高血压症(孤立的收缩期高血压症和组合形式的收缩期/舒张期高血压症)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、巴特氏综合征和与过量的儿茶酚胺水平相关的病症。(Hadley,M.E.,ENDOCRINOLOGY,2ndEd.,pp366-81,(1988)；以及Brilla等人，JournalofMolecularandCellularCardiology,25(5),pp563-75(1993))。起到MR拮抗剂作用的化合物和/或药物组合物对于任何上述病症具有治疗价值。尽管盐皮质激素受体拮抗剂在治疗高血压症和心力衰竭方面的进展很显著，但护理的现行标准只是接近最佳，并且对于其它治疗/药理干预还存在明显未满足的医学需要。本专利技术通过提供可以用于治疗或预防高血压症、心力衰竭、其它心血管病症及其它醛甾酮病症的化合物和组合物而解决了那些需要。专利技术摘要本专利技术提供一种具有盐皮质激素受体(MR)拮抗作用的苯基取代的二氢吡啶类化合物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防或减轻患者醛甾酮过多症、高血压、慢性心力衰竭、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭和中风等疾病。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其中，各R1、R2、R3和R4独立地为H、D、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、氨基磺酰基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基；R5为氰基或-C(＝O)NRaRb；R6为H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8个原子组成的杂环基或3-8个原子组成的杂芳基；R7为H、D、氰基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基酰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷氨基；R8为H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基酰基、羧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8个原子组成的杂环基或3-8个原子组成的杂芳基；各Ra和Rb独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8个原子组成的杂环基或3-8个原子组成的杂芳基。在一些实施例中，各R1、R2、R3和R4独立地为H、D、F、Cl、Br、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、羧基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基酰基、氨基磺酰基、C5-6环烷基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基。在一些实施例中，各R1、R2、R3和R4独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羧基、甲基酰基、乙基酰基、甲基磺酰基、氨基酰基或氨基磺酰基。在一些实施例中，R5为氰基或-C(＝O)NH2。在一些实施例中，R6为H、D、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在一些实施例中，R6为H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、三本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其中，各R1、R2、R3和R4独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、氨基磺酰基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基；R5为氰基或-C(＝O)NRaRb；R6为H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8个原子组成的杂环基或3-8个原子组成的杂芳基；R7为H、D、氰基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基酰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷氨基；R8为H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基酰基、羧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8个原子组成的杂环基或3-8个原子组成的杂芳基；各Ra和Rb独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8个原子组成的杂环基或3-8个原子组成的杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1、R2、R3和R4独立地为H、D、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羧基、甲基酰基、乙基酰基、甲基磺酰基、氨基酰基或氨基磺酰基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R6为H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、1,2-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：左应林，王晓军，阳传文，王建成，劳锦花，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44