The invention relates to a drug and a method for treating and preventing hepatitis B virus-related liver diseases under sufficient dose conditions. Specifically, the present invention provides a method for the treatment and prevention of hepatitis B virus-related liver diseases, which includes daily administration of a sufficient dose of polypeptide or its pharmaceutical composition to the target for treatment and prevention, in which the polypeptide contains an amino acid sequence derived from hepatitis B virus (HBV) Pre S1, and the sufficient dose is the target for the polypeptide after the number of polypeptide is given. Daily dose saturated in organs.
【技术实现步骤摘要】
充分剂量条件下治疗乙肝病毒相关肝病的药物和方法
本公开涉及充分剂量条件下治疗乙肝病毒相关肝病的药物和方法。
技术介绍
全世界每年约有100万人死于乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。目前估计我国现存慢性乙肝患者2000万人,每年新发病例100万例,国每年乙肝导致肝硬化发生500万例,每年死亡100万例。每年乙肝相关性肝癌发生30万例,死亡30万例。HBV病毒包膜蛋白含有三个表面抗原蛋白:大表面抗原蛋白(L)、中表面抗原蛋白(M)、和小表面抗原蛋白(S)。这些蛋白由S基因上的单一的开放读框编码,起始于三个不同的翻译起始位点,即L(Pre-S1+Pre-S2+S),M(Pre-S2+S)和S(S)。HBV分为9种基因型(A-I),各基因型在Pre-S1区氨基酸序列存在一定差异。研究证实,HBV通过病毒表面大蛋白(largeHBsAg)与肝细胞表面的钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(sodiumtaurocholatecotransportingpolypeptide,NTCP)结合,介导对肝细胞的感染(Yan等,eLife,1:e00049(2012))。含有HBVPre-S1氨基酸序列的衍生多肽可在体外(GriponP等.J.Virol.2005;79(3):1613–1622)和动物模型体内阻断HBV对肝细胞的感染(PetersenJ等.NatBiotechnol.2008Mar;26(3):335-41.)。此外,NTCP承担胆汁酸自门静脉血向肝内转运的生理功能,是胆汁酸肠肝循环的重要蛋白之一(AlrefaiW等.Pharmaceu ...
【技术保护点】
1.一种治疗和预防乙型肝炎病毒相关肝病的方法,其特征在于,所述方法包括每日给予需治疗和预防对象以充分剂量的多肽或其药物组合物,其中,所述多肽含有衍生自乙肝病毒(HBV)Pre‑S1的氨基酸序列;所述充分剂量为给予所述多肽数日后所述多肽在肝脏靶器官中达到饱和的日剂量。
【技术特征摘要】
1.一种治疗和预防乙型肝炎病毒相关肝病的方法,其特征在于,所述方法包括每日给予需治疗和预防对象以充分剂量的多肽或其药物组合物,其中,所述多肽含有衍生自乙肝病毒(HBV)Pre-S1的氨基酸序列;所述充分剂量为给予所述多肽数日后所述多肽在肝脏靶器官中达到饱和的日剂量。2.如权利要求1的方法,其特征在于,所述多肽含有HBV的pre-S1区域的氨基酸序列;优选地,所述多肽的N末端含有疏水基团修饰基团;优选地,所述疏水基团选自:肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、胆固醇和花生四烯酸;更优选地,所述疏水基团是肉豆蔻酸;和/或所述多肽具有C末端修饰;优选地,所述C末端修饰是酰胺化、异戊二醇化或无修饰;优选地,所述多肽含有HBV基因型A、B、C、D、E、F、G、H或I的pre-S1区域的氨基酸序列;更优选地,所述多肽含有HBV基因型C的pre-S1区域氨基酸序列13-59的序列,或含有来自HBV基因型A、B、D、E、F、G、H或I的pre-S1区域中与HBV基因型C的pre-S1区域氨基酸序列13-59相对应的序列。3.如权利要求1-2中任一项所述的方法,其特征在于,所述多肽的一个或多个氨基酸残基缺失、被取代或插入;优选地,所述多肽的1-30、1-20、1-10、1-8、1-5或1-3个氨基酸残基缺失、被取代或插入;和/或所述多肽在其N末端和/或C末端含有来自HBV的pre-S1区域的天然侧接氨基酸序列;优选地,所述HBV的pre-S1区域的天然侧接氨基酸序列长1-10、1-8、1-5或1-3个氨基酸。4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述多肽:(1)含有选自SEQIDNO:21-40和49中任一所示的氨基酸序列;或(2)与SEQIDNO:21-40和49任一所示的氨基酸序列具有至少约30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的相同性;优选地,所述多肽的N末端含有选自肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和胆固醇的疏水基团,C末端具有酰胺化修饰;优选地,所述多肽如SEQIDNO:1-20或51任一所示,更优选地,所示多肽如SEQIDNO:3或51所示。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法,其特征在于,所述充分剂量为连续给药至少7天,使得所述多肽在肝脏靶器官中达到饱和的日剂量;优选地,所述充分剂量为777.95-926.13nmol的日剂量,优选777.95nmol或926.13nmol的日剂量。6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述多肽为含有SEQIDNO:23所示的氨基酸序列,其N末端被肉豆蔻酸修饰和C末端胺化修饰;所述充分剂量为4.2-5.0mg的日剂量,优选4.2mg的日剂量,所述方法包括至少连续给药7天;或所述多肽为含有SEQIDNO:49所示的氨基酸序列,其N末端被肉豆蔻酸修饰和C...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘宏利,
申请(专利权)人:上海贺普药业股份有限公司,
类型:发明
国别省市:上海,31
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