用于治疗低磷血性疾病的FGFR抑制剂制造技术

本发明专利技术一般涉及3‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物或者含3‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物的药物组合物，用于治疗X连锁低磷血症性佝偻病(XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病(ARHR)、肿瘤源性骨软化症、肾移植后低磷血症、表皮痣综合征、骨骼系统发育不良或多发性骨纤维营养不良。

Fibroblast Growth Factor R Inhibitors for Treatment of Hypophosphatemic Hematological Diseases

\u672c\u53d1\u660e\u4e00\u822c\u6d89\u53ca3\u2011(2,6\u2011\u4e8c\u6c2f\u20113,5\u2011\u4e8c\u7532\u6c27\u57fa\u2011\u82ef\u57fa)\u20111\u2011{6\u2011[4\u2011(4\u2011\u4e59\u57fa\u2011\u54cc\u55ea\u20111\u2011\u57fa)\u2011\u82ef\u57fa\u6c28\u57fa]\u2011\u5627\u5576\u20114\u2011\u57fa}\u20111\u2011\u7532\u57fa\u2011\u5c3f\u7d20\u6216\u5176\u836f\u5b66\u4e0a\u53ef\u63a5\u53d7\u76d0\u6216\u6eb6\u5242\u5408\u7269\u6216\u8005\u542b3\u2011(2,6\u2011\u4e8c\u6c2f\u20113,5\u2011\u4e8c\u7532\u6c27\u57fa\u2011\u82ef\u57fa)\u20111\u2011{6\u2011[4\u2011(4\u2011\u4e59\u57fa\u2011\u54cc\u55ea\u20111\u2011\u57fa)\u2011\u82ef\u57fa\u6c28\u57fa]\u2011\u5627\u5576 4 4 1 methyl urea or its pharmaceutically acceptable salts or solvents are used to treat X-linked hypophosphatemic rickets (XLH), autosomal dominant hereditary hypophosphatemic rickets (ADHR), autosomal recessive hereditary hypophosphatemic rickets (ARHR), oncogenic osteomalacia disease, post-renal transplantation hypophosphatemia, epidermal nephrosis, skeletal syndrome. Phylogenetic dysplasia or multiple fibrous dystrophy of bone.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗低磷血性疾病的FGFR抑制剂
本专利技术一般涉及3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物或者含3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物的药物组合物，其用于治疗成纤维细胞生长因子受体介导的疾病。专利技术背景成纤维细胞生长因子(FGF)家族和其信号转导受体与多种生物活性(增殖、生存、凋亡、分化、运动)相关，所述活性控制从蠕虫到人类的生物体生长和维持的关键过程(发育、血管生成和代谢)。已鉴定22种不同FGF，都共有保守的120-氨基酸核心结构域，序列同一性为15-65％。FGF23是磷酸盐体内平衡的关键、骨来源调节物，其在肾中的功能是调节维生素D生物合成和磷酸盐的肾吸收。在肾近端小管上皮细胞中，FGF23信号转导控制维生素D代谢酶CYP27B1和CYP24A1的表达，引起生物合成减少和活性维生素D代谢物1,25-二羟维生素D3(1,25[OH]2D3)的周转提高。另外，FGF23削弱肾近端小管细胞刷状缘膜中钠-磷酸盐共转运蛋白NPT2A和NPT2C的表达，其调节尿磷酸盐的再吸收。FGF23水平过高或功能增强导致血磷酸盐过少以及1,25(OH)2D3(维生素D)生物合成受损，并且与数种遗传性低磷酸盐血症相关，其中骨骼异常是骨矿化受损的结果，包括X连锁低磷血症性佝偻病(XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病(ADHR)和常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病(ARHR)。另外，很少情况下鉴定出肿瘤的FGF23分泌导致血磷酸盐过少，引起肿瘤源性骨软化症(TIO)。还常在肾移植术后患者中观察到FGF23水平升高导致严重血磷酸盐过少。FGF23在若干其它低磷酸盐血症性综合征如表皮痣综合征、骨骼系统发育不良(osteoglophonicdysplasia)和多发性骨纤维营养不良中起作用，所述综合征与FGF23水平增加相关。XLH和其它FGF23介导的低磷酸盐血症如ADHR和ARHR通常在幼儿期有身材矮小和腿弯曲畸形的临床表现。这些疾病的现有治疗方法主要限于膳食维生素D和磷酸盐补充。尽管治疗改善患者的生长和佝偻病，矫正通常有限且导致青春期后高度受损。根据疾病严重度，但由于FGF23信号转导的持续性-构成连续反作用力-给予高剂量磷酸盐和维生素D通常是XLH及其它FGF23相关低磷酸盐血症的药物治疗所需的，其需要密切监测和剂量调整以规避毒性风险如腹痛和腹泻或继发性甲状旁腺机能亢进、血钙过多和异位性钙化。因此，需要可靠和有效药物用于治疗上述毁容疾病，并且通过阻断FGFR信号转导来直接靶向病理FGF23信号转导可提供相较现有治疗标准的有利治疗方法。
技术实现思路
目前意外发现式I所示化合物3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素(如WO2006/000420的实施例145所述)在临床上特别活跃且能用于治疗其它成纤维细胞生长因子受体介导的疾病，所述化合物是高度选择性FGFR抑制剂，也称为BGJ389。第一方面，本专利技术因而提供3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物，用于治疗X连锁低磷血症性佝偻病(XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病(ARHR)、肿瘤源性骨软化症、肾移植后低磷血症、表皮痣综合征、骨骼系统发育不良或多发性骨纤维营养不良。特别地，所述化合物、其药学上可接受盐或溶剂合物能用于治疗X连锁低磷血症性佝偻病(XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病(ARHR)或肿瘤源性骨软化症、肾移植后低磷血症。优选地，向患者给予一个剂量以上的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物。化合物3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物如上所定义使用时，治疗应优选持续至少8周，可选有中断。2个连续化合物剂量之间的时间可以大于24小时，可选48小时。式I的化合物能与另一FGFR抑制剂、磷酸盐、钙、骨桥蛋白(OPN)、甲状旁腺素或其类似物(PTH)、和/或维生素D或维生素D类似物组合，优选与磷酸盐、钙和/或维生素D或维生素D类似物，特别是维生素D或维生素D类似物组合进一步用于治疗。第二方面，本专利技术提供含3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物的药物组合物，所述组合物如上所述使用。本专利技术的另一方面是3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物，用于使皮质骨体积或厚度相较于对照或者治疗开始前的皮质骨体积或厚度而增加。本专利技术的另一方面是3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物，用于增加患者体重，显示FGF23活性相较对照提高。本专利技术的另外一方面是3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物，用于抑制骨中的FGF23表达或抑制骨中的FGF23活性。附图简要说明图1FGFR抑制剂治疗诱导Hyp小鼠中的1,25(OH)2D3生物合成并缓解低血钙症和低磷酸盐血症。显示FGFR体内抑制7小时后，肾FGF23靶基因Cyp27b1(A)和Cyp24a1(B)的调节。数据显示为相比野生型载剂对照组的相对水平(相对表达为100)。(C)如A和B所述治疗的野生型和Hyp小鼠的血清1,25(OH)2D3水平通过放射受体分析法测定。用单一口服剂量BGJ398(50mg/kg)或载剂治疗的野生型和Hyp小鼠中，给药后24小时的钙(E)和磷酸盐(F)水平。从血清测定磷酸盐和钙水平。数据表示为均值与SEM(n≥6)。数据通过非配对学生t检验比较；*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；n.s.:不显著。图2FGFR抑制剂治疗调节Dmp1缺失小鼠中的肾FGF23靶基因表达并缓解低血钙症和低磷酸盐血症。FGFR体内抑制后，肾FGF23靶基因Cyp27b1(A)和Cyp24a1(B)的调节。数据显示为相比野生型载剂对照组的相对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑尿素或其药学上可接受盐、N‑氧化物或溶剂合物用于治疗X连锁低磷血症性佝偻病(XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病(ARHR)、肿瘤源性骨软化症、肾移植后低磷血症、表皮痣综合征、骨骼系统发育不良或多发性骨纤维营养不良的应用。

【技术特征摘要】
2012.03.30 US 61/617,8891.3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物用于治疗X连锁低磷血症性佝偻病(XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病(ARHR)、肿瘤源性骨软化症、肾移植后低磷血症、表皮痣综合征、骨骼系统发育不良或多发性骨纤维营养不良的应用。2.3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物用于治疗X连锁低磷血症性佝偻病(XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病(ADHR)或常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病(ARHR)的应用。3.3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物用于使皮质骨体积或厚度相较对照或者治疗开始前的皮质骨体积或厚度而增加的应用。4.3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物用于抑制骨中的FGF23表达或抑制骨中的FGF23活性的应用。5.如权利要求1-4中任一项所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素的应用，所述3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素处于单磷酸盐形式。6.如权利要求1-4中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·内塞尔，V·瓜格纳诺，D·格罗斯波塔，S·沃勒，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH