在肌腱和/或韧带损伤中使用的吲唑化合物制造技术

本发明专利技术提供了呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式(I)的具有式(I)的化合物，用于制造本发明专利技术化合物的方法，及其治疗用途。本发明专利技术进一步提供了药理活性剂和药物组合物的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在肌腱和/或韧带损伤中使用的吲唑化合物
本专利技术提供了吲唑化合物，其用于治疗肌腱和/或韧带损伤的用途，以及使用所述化合物治疗肌腱和/或韧带损伤的方法。
技术介绍
肌腱和韧带分别通过将肌肉与骨骼连接以及将骨骼与骨骼连接，构成了肌肉骨骼系统的重要部分。肌腱和韧带都是通过相同的分化过程产生的(Schweitzer,R.等人Development[发育],2001年10月；128(19):3855-66)。虽然已经发现许多特定的生长因子和转录因子参与了发育和修复过程中的肌腱发生，但对肌腱病变的详细了解仍处于起步阶段。对肌腱生物学的综述(DuprezD.等人,Nature[自然],2015,11,223-233)总结了迄今为止在肌腱生物学方面取得的进展，并强调仍然存在对肌腱损伤的有效治疗的需求。迄今为止，肌腱断裂的护理标准是手术，而对于肌腱退变则使用物理疗法。其中细胞疗法和富含血小板的血浆是目前针对肌腱损伤正在进行的临床试验方法。
技术实现思路
存在开发用于治疗肌腱和韧带损伤的化合物的需要。这种化合物尤其可用于治疗肌腱和韧带损伤，尤其是用于肌腱和韧带修复。本专利技术提供化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，这些化合物是生骨节蛋白(scleraxis)基因表达的诱导物。本专利技术进一步提供了治疗肌腱和/或韧带损伤的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的本专利技术的化合物。本文描述了本专利技术的多个实施例。在某些方面中，本文提供了具有式(I)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式：在另一个实施例中，本专利技术提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体，以及治疗有效量的、根据如本文所定义的式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。在另一个实施例中，本专利技术提供了组合，特别是药物组合，该药物组合包含一种或多种治疗活性剂，以及治疗有效量的、根据如本文所定义的式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。在又另一个实施例中，本专利技术涉及在受试者中治疗肌腱和/或韧带损伤的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效量的、根据如本文所定义的式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。在另一个实施例中，本专利技术提供了的根据式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物用作药物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。在另一个实施例中，本专利技术提供了根据式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物用于在治疗肌腱损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。在另一个实施例中，本专利技术提供了根据式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物在治疗韧带损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。在另一个实施例中，本专利技术提供了根据式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物在制造用于治疗肌腱和/或韧带损伤的药物中的用途，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。具体实施方式本专利技术因此提供了具有式(I)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式其中，R1选自C1-C3烷基、卤素和C1-C3烷氧基；R2独立地选自C1-C3烷基和卤素；n是1或2；R3选自H和C1-C3烷基；并且R4选自任选地被R5取代一次或多次的C4-C6环烷基，包含至少一个选自N、O或S的杂原子的、任选地被羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基独立地取代一次或多次的5元或6元杂环非芳香族环；其中R4不是4-羟基环己基或四氢呋喃；或R3和R4与它们所附接的N原子一起形成任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元杂环非芳香族环，所述环被R6取代一次或多次；R5独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C2烷基、苯基、苄基、C3-C6环烷基、氰基；R6独立地选自卤素、羟基C1-C3烷基、C(O)NH2、羟基、C1-C3烷基、氰基、卤代C1-C3烷基。除非另有说明，术语“本专利技术的一种或多种化合物(compound(s)ofthepresentinvention或compound(s)oftheinvention)”是指具有式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)的一种或多种化合物和其盐以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、异构内加成产物和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分。如本文所使用的，术语“C1-C3烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，该基团中不存在不饱和，具有从1至3个碳原子，并且通过单键连接到分子的其余部分。因此可以解释术语“C1-C2烷基”。C1-C3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)。如本文所使用的，术语“羟基C1-C3烷基”是指具有式-Ra-OH的基团，其中Ra是如以上所定义的C1-3烷基。羟基C1-C3烷基的实例包括，但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基。如本文所使用的，术语“C3-C6环烷基”是指3-6个碳原子的饱和单环烃基团。因此可以解释术语“C4-C6环烷基”。C3-C6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如本文所使用的，术语“C1-C3烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如以上通常所定义的C1-C3烷基基团。C1-C3烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟、或碘。如本文所使用的，术语“卤素C1-C3烷基”或“卤代C1-C3烷基”如以上所定义是指被如以上所定义的一种或多种卤代基团取代的C1-C3烷基基团。卤素C1-C3烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基。如本文使用的，术语“间”是指包含至少2个立构中心的非任选地活性同分异构体。如本文使用的，当涉及R4时，术语“包含选自N、O或S的至少一个杂原子的5元或6元杂环非芳香族环”是指包含选自N、O或S的至少一个杂原子的5元饱和或不饱和的环(其中该环经环碳原子附接至该分子的剩余部分)或包含选自N、O或S的至少一个杂原子的6元饱和或不饱和的环(其中该环经环碳原子附接至该分子的剩余部分)并且包括但不限于四氢吡喃、吡咯烷。如本文所使用的，当涉及R3和R4连同它们附接的N原子一起时，术语“任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元杂环非芳香族环”是指任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元含N饱和或不饱和的环，并且包括但不限于，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉。优选地，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.23 US 62/398,8691.一种具有式(I)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式其中，R1选自C1-C3烷基、卤素和C1-C3烷氧基；R2独立地选自C1-C3烷基和卤素；n是1或2；R3选自H和C1-C3烷基，并且R4选自任选地被R5取代一次或多次的C4-C6环烷基，包含至少一个选自N、O或S的杂原子的、任选地被羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基独立地取代一次或多次的5元或6元杂环非芳香族环；其中R4不是4-羟基环己基或四氢呋喃；或R3和R4与它们所附接的N原子一起形成任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元杂环非芳香族环，所述环被R6取代一次或多次；R5独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C2烷基、苯基、苄基、C3-C6环烷基、氰基；R6独立地选自卤素、羟基C1-C3烷基、C(O)NH2、羟基、C1-C3烷基、氰基、卤代C1-C3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，该化合物具有式(I-1)3.根据权利要求1或2所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R1选自甲基、氯、氟或甲氧基；并且R2选自甲基或氯。4.根据权利要求1或2所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R3是H；R4是被R5取代一次或两次的C4-C6环烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R5独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C2烷基。6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R3和R4与它们所附接的N原子一起形成被R6取代一次、两次或三次的4元、5元或6元杂环。7.根据权利要求1至3或6中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R6独立地选自卤素、羟基C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷基。8.根据权利要求1所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，该化合物选自5-(2-氯-4-((3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-甲腈；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)甲醇；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基环丁基)苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-1-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4,4-二氟环己基)-3-甲基苯磺酰胺；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4,4-二氟环己基)-3-甲基苯磺酰胺；1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-甲基苯磺酰胺；1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-乙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-苄基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-苯基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；1-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇；1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；5-(4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；5-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；5-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺5-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；间-5-(4-((3,4-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·布尔苏拉亚，A·菲施，J·P·拉伊内斯，R·马绍尔，S·马莱卡，H·M·J·彼得拉西，F·拉马扎尼，AC·雷蒙德，T·乌尔里奇，P·于塞尔曼，E·范格莱维灵格，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH