米诺地尔和肽的结合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于防脱发的组合物，更具体来说，本发明专利技术涉及一种具有米诺地尔和肽以化学方式连接的结构的化合物，并涉及包含该化合物的防脱发或促进毛发生长的药物组合物或化妆品组合物。根据本发明专利技术的具有米诺地尔和肽以化学方式连接的结构的化合物不仅具有如减少脱发、促进毛发生长或促进细胞生长等良好的生理活性，而且在水中具有优异的稳定性，因此可以用作防脱发和促进毛发生长的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】米诺地尔和肽的结合物
本专利技术涉及一种米诺地尔和肽的结合物，更具体地说，本专利技术涉及这样一种米诺地尔和肽的结合物，该结合物中的米诺地尔和肽在保持各自性质的同时，各自的活性相互协同。
技术介绍
作为哺乳动物皮肤特有器官的毛囊是由原始表皮的下部生长并延伸进入更深的皮肤层中而形成的。毛囊基部存在着被称为小囊或真皮乳头的细胞塞(plugofcell)，并且真皮乳头对于毛囊的正常循环及毛干的生长而言是必需的。毛干具有由紧密附着的上皮细胞形成的螺纹状结构，该上皮细胞由角蛋白丝和纤丝聚集蛋白(filament-aggregatingprotein)构成。人类的毛发周期性地重复生长期、退化期和休止期，并经过脱发和再生的过程。毛发生长周期是由激素调节和许多生长因子共同决定的，而严重的压力或营养不良会使毛发经由退化期提前进入休止期，从而引起严重的脱发症状。头发从头皮脱落的现象称为脱发，并且影响脱发的因素可能包括气候、暴露于光或热等环境因素，以及疾病、生育、激素分泌及变化、药物使用、营养状况等内在因素。脱发还可能由除了酶促作用以外的营养缺乏、头皮干燥、压力等引起。在由于这些原因导致脱发的情况中，可以通过补充足够的营养、进行头皮治疗和摄入或施用抗氧化剂来抑制脱发，同时促进毛发生长。为了治疗这种脱发现象，到目前为止，已经将各种各样的物质用作药物，但是它们的缺点是价格太贵或者疗效的个体差异太大。对于其他化妆品，他们使用的是比较便宜但低效的植物提取物，所以效果不显著。用于治疗脱发的药物的一个典型例子是米诺地尔。米诺地尔已获得美国FDA的批准，并有报道称，米诺地尔除了作为一种独特的钾通道开放剂而具有血管舒张功能外，还具有从毛发周期的休止期诱导至生长期和维持毛发周期的诱导性生长期的活性。然而，虽然米诺地尔在使用时可能延缓脱发，但是实际上并不能诱导新毛囊的再生。此外，米诺地尔在水中溶解度低，从而会析出且难以使用。为了解决这些问题，专利文献1(韩国待审查专利公开No.10-2012-0011632)公开了一种使用米诺地尔时添加表面活性剂的技术。同时，在毛发的生长和退化过程中，有许多因素是相互关联的。例如，有研究报道了使用一系列生长因子，通过促进角质形成细胞的生长因子、促进血管内皮细胞生长因子的活性、促进WINT通路和抑制BMP通路所涉及的蛋白的活性的方式，从而促进毛发生长。然而，虽然生长因子是非常有效的，但是需要额外的步骤和时间以进行重折叠，从而获得天然生长因子，并且在纯化过程中，也需要复杂的纯化步骤，以除去来自大肠杆菌(E.coli)的污染物，并且由于其稳定性和高分子量，所以无法轻易穿过毛发的保护膜，再结合其高昂的价格，因此不太有用。于是，本专利技术的专利技术人已经开发出了这样的肽，该肽能够实现与天然生长因子相同或相似功能或用作天然生长因子，但是其比天然生长因子有更好的稳定性并且可以克服由天然生长因子的大分子量所造成的问题，即，由SEQIDNO:3的氨基酸序列构成的Nokkin肽(专利文献2：韩国待审查专利公开No.10-2010-0085407)、由SEQIDNO:2的氨基酸序列构成的Keramin2肽(专利文献3：韩国待审查专利公开No.10-2009-0108323)和由SEQIDNO:1的氨基酸序列构成的WINT肽(专利文献4：韩国专利公开No.10-2011-0023991)。然而，常规使用的米诺地尔或由SEQIDNO:1至SEQIDNO:3的氨基酸序列构成的肽在预防脱发和提高毛发生长促进性能、减少副作用以及提高在水中的溶解度方面仍需改进。为解决这些问题，本专利技术的专利技术人通过将米诺地尔与SEQIDNO:1至SEQIDNO:3的氨基酸序列构成的肽以化学方式结合，从而分别制备了米诺地尔-Nokkin肽、米诺地尔-Keramin2肽和米诺地尔-WINT肽，并证实了上述化合物能够促进与毛发生长相关的血管内皮细胞生长因子的活性，促进WINT通路，并抑制主要的BMP通路中涉及脱发的蛋白的活性，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
技术问题本专利技术旨在解决常规生发液的问题，因此本专利技术的技术目的在于提供这样一种物质，该物质在与常规生发液(如天然生长因子、由SEQIDNo:1至SEQIDNo:3的氨基酸序列构成的肽或米诺地尔)相比具有相同或更优异的预防脱发和/或促进毛发生长功能的同时，还具有优异的生理特性，如水中稳定性。技术方案为了实现上述目的，本专利技术提供了一种化合物，该化合物具有米诺地尔和肽以化学方式结合的结构。根据本专利技术的一个实施方案，所述肽可以由2至30个氨基酸构成，优选由5至20个氨基酸构成，更优选由8至15个氨基酸构成，还更优选由10至12个氨基酸构成，但不限于此。根据本专利技术的另一个实施方案，所述肽优选为水溶性肽，但不限于此。根据本专利技术的一个优选实施方案，水溶性肽中含有亲水性侧链的氨基酸的比例为至少50％，优选至少60％，更优选至少70％，更优选至少80％，更优选至少90％，并且最优选100％。根据本专利技术的另一个优选实施方案，水溶性肽具有至多5个具有亲水性侧链的氨基酸，优选至多4个具有亲水性侧链的氨基酸，更优选至多3个具有亲水性侧链的氨基酸，更优选至多2个具有亲水性侧链的氨基酸，更优选至多1个具有亲水性侧链的氨基酸，并且最优选不具有氨基酸。根据本专利技术的另一个实施方案，所述肽可以但不限于是由SEQIDNO:1的氨基酸序列构成的Nokkin肽、由SEQIDNO:2的氨基酸序列构成的Keramin2肽或由SEQIDNO:3的氨基酸序列构成的WINT肽。此外，本专利技术提供了一种用于预防脱发或促进毛发生长的药物组合物，其包含上述公开的化合物中的任一者。此外，本专利技术提供了一种用于预防脱发或促进毛发生长的化妆品组合物，其包含上述公开的化合物中的任一者。根据本专利技术的一个实施方案，所述化妆品组合物可以为但不限于是例如以下制剂：润肤美容液、滋养美容液、滋养霜、按摩霜、精华素、眼霜、清洁霜、清洁泡沫、洁肤水、面膜、喷雾、粉、生发油、发乳、洗发液、洗发香波、染发液、护发素、发胶、头发喷雾、润发油、溶胶凝胶、乳液、油、蜡和气溶胶。有益效果根据本专利技术的化合物具有米诺地尔和肽以化学方式结合的结构,其不仅具有如改善脱发、促进毛发生长和促进细胞生长等优异的生理活性，而且还具有优异的水中稳定性以及优异的皮肤渗透率，因此可以用作用于减少脱发和促进毛发生长的组合物。但是，本专利技术的效果不限于上述效果，并且可以通过下面的说明使本领域的技术人员清楚地理解其他未提及的效果。附图说明图1为示出本专利技术的化合物和米诺地尔在水中的溶解度的照片。图2为示出利用本专利技术的化合物处理时，人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的细胞增殖程度的图。图3为示出利用本专利技术的化合物处理时，人毛发真皮乳头细胞(HHDPC)的细胞增殖程度的图。图4至图6示出了确认利用本专利技术的化合物处理时，VEGF的mRNA和TGFβ1数量的结果。图7示出了确认利用本专利技术的化合物处理时，VEGF蛋白量的结果。图8和图9为示出利用本专利技术的化合物处理时，血管形成程度的图。图10和图11示出了确认本专利技术的化合物对作为WINT的信号通路的β-连环蛋白转位到细胞核中效果的结果。图12和图13示出了确认本专利技术的化合物是否能通过抑制磷酸-Smad1/5/8的活化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，具有米诺地尔和肽以化学方式结合的结构。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.19 KR 10-2016-01057071.一种化合物，具有米诺地尔和肽以化学方式结合的结构。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述肽由2至30个氨基酸序列构成。3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述肽由8至15个氨基酸序列构成。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述肽为水溶性肽。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述水溶性肽中含有亲水性侧链的氨基酸的比例为至少50％。6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述水溶性肽中含有亲水性侧链的氨基酸的比例为至少70％。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述水溶性肽的含有亲水性侧链的氨基酸的比例为至少90％。8.根据权利要求5所述的化合物，其中所述含有亲水性侧链的氨基酸选自由精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、半胱氨酸(Cys)、硒代半胱氨酸(Sec)、甘氨酸(Gly)和脯氨酸(Pro)所组成的组中。9.根据权利要求4所述的化合物，其中所述水溶性肽具有5个以下含有疏水性侧链的氨基酸。10.根据权利要求9所述的化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑镕池，金银美，
申请(专利权)人：凯尔格恩有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR