包含RAF抑制剂和ERK抑制剂的治疗组合制造技术

技术编号:21039920 阅读:43 留言:0更新日期:2019-05-04 08:49
本发明专利技术涉及一种组合治疗,该组合治疗包含(a)至少一种ERK抑制剂,优选地如本文所述的化合物B,以及(b)c‑RAF抑制剂或其药学上可接受的盐,优选地化合物A,它们可以组合成单一药物组合物或制备用于分开或顺序给予。本发明专利技术包括c‑RAF抑制剂和ERK抑制剂,将该c‑RAF抑制剂和ERK抑制剂制备用于同时、分开或顺序给予以治疗增殖性疾病,特别是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的晚期实体瘤,并且本发明专利技术包括以组合方式使用这些化合物的方法以及包含这种组合的商业包装。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含RAF抑制剂和ERK抑制剂的治疗组合
本专利技术涉及RAF抑制剂、特别地c-RAF(C-RAF或CRAF)的抑制剂用于治疗癌症的用途,该癌症是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的晚期实体瘤,如KRAS-突变型肿瘤,并且特别地是KRAS-突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、黑素瘤、胰腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌。本专利技术特别涉及使用至少一种RAF抑制剂用于治疗癌症的治疗组合。本专利技术还涉及ERK抑制剂(ERKi)用于治疗癌症(具体地具有KRAS-突变、以及特别地KRAS的功能获得性突变的癌症)的用途,这些癌症包括肺癌(具体地NSCLC)、黑素瘤、胰腺癌、和卵巢癌。本专利技术进一步涉及药物组合,该药物组合包含(a)至少一种ERK抑制剂(ERKi)、和(b)Raf抑制剂(其优选为也可抑制b-Raf的c-RAF(CRAF)抑制剂),其中制备和/或使用这两种化合物用于同时、分开或顺序给药用于治疗增殖性疾病,并且本专利技术涉及包含此类组合的药物组合物;治疗患有增殖性疾病的受试者的方法,该方法包括将所述组合给予对其有需要的受试者;这种组合用于治疗增殖性疾病的用途;以及包含这种组合的商业包装。在本专利技术中,所述增殖性疾病通常是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的实体瘤,如KRAS-突变型肿瘤,并特别地是KRAS-突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、黑素瘤、胰腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌。通常,CRAF抑制剂和ERK抑制剂都是低分子量化合物,并特别地,本专利技术涉及用于本文所述的用途的化合物A和化合物B的组合。特别地,提供了包含化合物A、或其药学上可接受的盐,以及化合物B、或其药学上可接受的盐的药物组合。此药物组合可以特别地有用于治疗KRAS或BRAF突变型NSCLC(包括晚期或转移性KRAS或BRAF突变型NSCLC)。
技术介绍
RAS/RAF/MEK/ERK或MAPK途径是驱动细胞增殖、分化和存活的关键信号传导级联。该途径的失调是许多肿瘤发生实例的基础。MAPK途径的异常信号传导或不当活化已显示于多种肿瘤类型(包括黑素瘤、肺癌和胰腺癌)中,并且可以通过几种不同的机制发生,包括活化RAS和BRAF中的突变。RAS是GTP酶的超家族,并且包括KRAS(v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物),它是受调节的信号传导蛋白,可以由各种单点突变发动(活化),这被称为功能获得性突变。MAPK途径频繁在人癌症中发生突变,其中KRAS和BRAF突变是最常见的(近似30%)。RAS突变,特别是功能获得性突变,已在9%-30%的所有癌症中检测到,其中KRAS突变的患病率最高(86%),其次是NRAS(11%),而且很少发生的是HRAS(3%)(CoxAD,FesikSW,KimmelmanAC等人(2014),NatRevDrugDiscov.[自然评论药物发现]11月;13(11):828-51)。虽然选择性BRAF抑制剂(BRAFi),以及在较小程度上,MEK抑制剂(MEKi)已证明在BRAF突变型肿瘤中具有良好活性,但目前尚无针对KRAS突变型肿瘤的有效疗法(Cantwell-DorrisER,O'LearyJJ,SheilsOM(2011)MolCancerTher.[分子癌症治疗学]3月;10(3):385-94.)。关于CRAF在介导KRAS信号传导和KRAS突变型非小细胞肺癌(NSCLC)发展中发挥作用的新证据使其成为治疗干预的合适靶标(BlascoRB,FrancozS,SantamaríaD等人(2011)c-Raf,butnotB-Raf,isessentialfordevelopmentofK-Rasoncogene-drivennon-smallcelllungcarcinoma[c-Raf而不是B-Raf对于K-Ras致癌基因驱动的非小细胞肺癌的发展至关重要].CancerCell.[癌细胞]2011年5月17日;19(5):652-63.)。据显示,在KRAS突变型癌症中,在用MEKi治疗后,CRAF促进反馈介导的途径再活化(LitoP,SaborowskiA,YueJ等人(2014)Disruptionofc-Raf-MediatedMEKActivationIsRequiredforEffectiveMEKInhibitioninKRASMutantTumors.[破坏CRAF介导的MEK活化对KRAS突变型肿瘤中有效的MEK抑制是所需的]CancerCell[癌细胞]25,697-710.,Lamba等人2014)。此外,CRAF在介导BRAFi治疗后的反常活化中发挥重要作用(PoulikakosPI,ZhangC,BollagG等人(2010),Nature[自然].Mar18;464(7287):427-30.,Hatzivassiliou等人2010,Heidorn等人2010)。因此,有效抑制CRAF和BRAF活性的选择性泛RAF抑制剂可有效阻断BRAF突变型肿瘤和RAS突变体驱动的肿瘤发生,并且还可减少反馈活化。本文所述的化合物A是CRAF和BRAF的有效抑制剂。肺癌是影响全球男性和女性的常见癌症。NSCLC是最常见的肺癌类型(大致85%),其中近似70%的患者在诊断时呈现出疾病晚期(IIIB期或IV期)。约30%的NSCLC肿瘤含有活化型KRAS突变,并且这些突变与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的抗性相关(PaoW,WangTY,RielyGJ等人(2005)PLoSMed[公共科学图书馆医学];2(1):e17)。还在黑素瘤(BritishJ.Cancer[英国癌症杂志]112,217-26(2015))、胰腺癌(Gastroenterologyvol.[胃肠病学卷]144(6),1220-29(2013))和卵巢癌(BritishJ.Cancer[英国癌症杂志]99(12),2020-28(2008))中发现了活化型KRAS突变。在高达3%的NSCLC中观察到BRAF突变,并且还被描述为EGFR突变阳性NSCLC中的抗性机制。已证明直接抑制KRAS是具有挑战性的。迄今为止,没有经过批准的靶向治疗可用于患有KRAS突变型癌症(如NSCLC)的患者。因此,患有KRAS突变型NSCLC的患者和患有BRAF突变型NSCLC的患者存在高度未满足的医疗需求。因此需要安全和/或良好耐受的靶向疗法。在临床环境中将产生持久和持续应答的疗法是有益的。
技术实现思路
本专利技术还提供了药物组合,该药物组合包含(a)作为化合物A的CRAF抑制剂、或其药学上可接受的盐,以及(b)作为化合物B的ERK抑制剂、或其药学上可接受的盐。这种组合在本文中称为“本专利技术的组合”。本专利技术进一步提供了用于同时、分开或顺序(以任何顺序)给予的药物组合,用于在增殖性疾病中使用,该药物组合包含如本文所述作为化合物A的c-Raf激酶抑制剂或其药学上可接受的盐和作为化合物B的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐。本专利技术特别涉及用于在增殖性疾病的治疗中使用的本专利技术组合,其特征在于活化MAPK途径中的突变,并且特别是KRAS或BRAF中的一个或多个突变。本专利技术特别涉及KRAS-突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、BRAF-突变型NSCLC本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种药物组合,该药物组合包含(i)作为化合物A的CRAF抑制剂、

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.19 US 62/396,5041.一种药物组合,该药物组合包含(i)作为化合物A的CRAF抑制剂、或其药学上可接受的盐;以及(ii)作为化合物B的ERK抑制剂、或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的药物组合,其中将该c-Raf激酶抑制剂或其药学上可接受的盐,以及该ERK激酶抑制剂或其药学上可接受的盐分开、同时或顺序给予。3.根据权利要求1或2所述的药物组合,将其用于口服给予。4.根据权利要求1或2所述的药物组合,其中该c-Raf激酶抑制剂呈口服剂型。5.根据权利要求1或2所述的药物组合,其中该ERK抑制剂呈口服剂型。6.一种药物组合物,其包含根据前述权利要求中任一项所述的药物组合和至少一种药学上可接受的载体。7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合或根据权利要求6所述的药物组合物,用于在增殖性疾病的治疗中使用。8.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合用于制备用于治疗增殖性疾病的药物的用途。9.一种用于在对其需要的受试者中治疗增殖性疾病的方法,该方法包括向该受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合、或治疗有效量的根据权利要求6所述的药物组合物。10.用于根据权利要求7使用的药物组合、或根据权利要求8所述的药物组合的用途、或根据权利要求9所述的方法,其中该增殖性疾病选自具有一个或多个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的实体瘤。11.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法,其中该增殖性疾病是KRAS-突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、BRAF-突变型NSCLC、KRAS-突变型胰腺癌、KRAS-突变型结肠直肠癌(CRC)和KRAS-突变型卵巢癌。12.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法,其中该增殖性疾病是晚期或转移性KRAS突变型NSCLC(非小细胞肺癌)。13.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法,其中该增殖性疾病是晚期或转移性BRAF突变型NSCLC。14.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法,其中该增殖性疾病是KRAS-突变型胰腺癌。15.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法,其中该增殖性疾病是KRAS-突变型结肠直肠癌(CRC)。16.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法,其中该增殖性疾病是KRAS-突变型卵巢癌。17.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法,其中,其中该癌症表达选自下组的至少一种突变,该组由以下组成:RAF突变V600E、V600D、和G464E,以及RAS突变A146T、Q61L、Q61K、G12D、G12C、G13D、G12V、和G12R。18.用于根据权利要求10至17中权利要求之一使用的药物组合、或根据权利要求10至17之一所述的药物组合的用途、或根据权利要求10至17之一所述的方法,其中,其中将该c-RAF激酶抑制剂或其药学上可接受的盐,以及该ERK抑制剂或其药学上可接受的盐ERK抑制剂或其药学上可接受的盐分开给予。19.用于根据权利要求10至17之一使用的药物组合、或根据权利要求10至17之一所述的药物组合的用途、或根据权利要求10至17之一所述的方法,其中,其中将该c-RAF激酶抑制剂或其药学上可接受的盐,以及该ERK抑制剂或其药学上可接受的盐一起给予。20.用于根据权利要求10至19中任一项使用的药物组合、或根据权利要求10至19中任一项所述的药物组合的用途、或根据权利要求10至19中任一项所述的方法,其中,其中该c-RAF激酶抑制剂或其药学上可接受的盐以约100mg、或约150mg、或约200mg、或约250mg的每日剂量给予。21.用于根据权利要求10至20中任一项使用的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员:G·卡波尼格罗M·J·迈尔V·库克D·斯图尔特
申请(专利权)人:诺华股份有限公司
类型:发明
国别省市:瑞士,CH

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