一种6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶的合成方法技术

本发明专利技术属于有机物合成领域，具体涉及一种6‑苄基吡咯并[3，4‑b]吡啶的合成方法。该合成方法以2，3‑二羧酸吡啶为原料，经甲酯化、还原、氯代和环合四步反应，制得终产物。本发明专利技术采用四步合成法,不仅降低了成本,保护了环境,而且操作简单,后处理方便。收率高，合成简单，适合工业化生产。

A synthesis method of 6-benzyl pyrrole [3,4-b] pyridine

The invention belongs to the field of organic compound synthesis, in particular to a synthesis method of 6 benzyl pyrrole [3,4 b] pyridine. The final product was synthesized from 2,3 dicarboxylic pyridine by four steps of methyl esterification, reduction, chlorination and cyclization. The invention adopts a four-step synthesis method, which not only reduces the cost, protects the environment, but also has simple operation and convenient post-processing. High yield, simple synthesis, suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶的合成方法
本专利技术属于有机物合成领域，具体涉及一种6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶的合成方法。
技术介绍
近年来，氟喹诺酮药物在临床上的用量已经超过了青霉素。它价格低，吸收好，可口服和注射，并能迅速分布到各组织中。莫西沙星作为一种新型的氟喹诺酮药物，受到科学家们的广泛关注。吡咯并吡啶环化合物是一种重要的医药中间体，主要用于合成新型的氟喹诺酮药物莫西沙星(Moxifloxacin)。目前市场需求大，价格比较昂贵。各国科学家对它的合成进行了大量研究。专利DE4208792报道了构架这种双环母体结构的方法，以2，3-二羧酸吡啶为原料，经酯化、还原、氯化，然后用氢化钠和对甲苯磺酰胺进行环合。该构架吡咯并吡啶的途径中使用了四氢铝锂和氢化钠，这两种物质使用条件苛刻，处理比较复杂，具有一定的危险眭，给工业生产带来很大的不便，而且四氢铝锂价格昂贵，大大增加了生产成本。专利US5770597报道了以二甲氨基丙烯基亚胺和一苯甲基顺丁基烯亚胺为起始原料，经烯烃环加成反应(即Diels-Alder反应，类似于一个协同过程的环加成反应)之后再脱去一个二乙胺分子，用Ru／C和Pd／C作催化剂，分两次加氢还原，生成哌啶环，用四氢铝锂对羰基还原得到双环母体。这种构架双环的方法中，原料不易得到，又使用了价格昂贵的Ru／C催化剂和四氢铝锂，使反应条件苛刻，成本昂贵，所以这种方法工业上应用很少。目前的合成方法由于原料不易购得、反应条件苛刻、反应处理难等缺点，极大地阻碍了工业规模生产，限制了莫西沙星的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶的合成方法，该方法原料易得，收率高，合成简单，适合工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法以2，3-二羧酸吡啶为原料，经甲酯化、还原、氯代和环合四步反应，制得终产物。该合成方法包括如下步骤：步骤1：在三口圆底烧瓶中，加入2，3-吡啶二甲酸和甲醇，在冰水浴冷却下，慢慢滴加二氯亚砜，继续搅拌10min，然后将冷却装置改为加热装置，并加热回流直至反应完毕，将应混合物中的溶剂旋转蒸除，残留物加入适量二氯甲烷溶液，搅拌下用NaOH的水溶液将反应混合物的pH调为8～9，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得淡黄色固体吡啶二羧酸二甲酯；步骤2：在三口圆底烧瓶中，加入2，3-吡啶二甲酸甲酯和无水乙醇，冰水冷却下加入硼氢化钠，搅拌20min，慢慢滴加无水氯化钙的无水乙醇溶液，将反应混合物缓慢升至室温，待反应完毕后，用水和乙醇的混合液将反应淬灭，接着将反应混合物蒸干，得淡黄色固体，常温减压干燥过夜，将干燥好的固体研碎，转移到另一三口瓶中，加入无水乙醇，激烈搅拌下加热回流1．5h，停止搅拌，冷却至室温；搅拌下往上述冷却好的反应液中通人氯化氢气体，直到反应混合物被氯化氢气体所饱和，得到混浊反应混合物，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤后，常温减压下干燥过夜，即得2，3-二羟甲基吡啶的盐酸盐；步骤3：在隔绝湿气的条件下，冰浴冷却，将氯化亚砜加入到2，3-二羟甲基吡啶的盐酸盐粗品中，常温搅拌直到反应完毕，然后加入甲基叔丁基醚，将反应混合物用冰水冷却，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，在常温下减压干燥，得白色粉末状2，3-二氯甲基吡啶；步骤4：常温下，往2，3-二氯甲基吡啶的乙腈溶液中加入无水碳酸钾和碘化钾，搅拌至反应完毕，过滤反应混合物，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，经蒸馏得6-苄基-吡略并[3，4-b]吡啶。优选的，该合成方法步骤1中2，3-吡啶二甲酸和甲醇的质量比为7:110-130。与现有技术相比，本专利技术的效果在于：本专利技术采用四步合成法,不仅降低了成本,保护了环境,而且操作简单,后处理方便。收率高，合成简单，适合工业化生产。具体实施方式实施例1步骤1：在1000mL三口圆底烧瓶中，加入34.08g2，3-吡啶二甲酸和600mL甲醇，在冰水浴冷却下，慢慢滴加47．59g二氯亚砜，加毕，继续搅拌10min。然后将冷却装置改为加热装置，并加热回流直至反应完毕(用TLC跟踪反应)。将应混合物中的溶剂旋转蒸除。残留物加入适量二氯甲烷溶液，搅拌下用20％NaOH的水溶液将反应混合物的pH调为8～9。分液，水相用二氯甲烷萃取2—3次。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得淡黄色固体吡啶二羧酸二甲酯的合成34.72g，产率89％，经GC测定其质量分数为99％。在100mL三口圆底烧瓶中加入2，3-吡啶二甲酸甲酯4．45g和40mL无水乙醇，冰水冷却下加入1．8g硼氢化钠，加毕，搅拌20min。维持冷却不变，慢慢滴加2．77g无水氯化钙的20mL无水乙醇溶液，加毕，将反应混合物缓慢升至室温。待反应完毕后，用15mL水和15mL乙醇的混合液将反应淬灭。接着将反应混合物蒸干，得淡黄色固体，常温减压干燥过夜。将干燥好的固体研碎，转移到另一三口瓶中，加入120mL无水乙醇，激烈搅拌下加热回流1．5h，停止搅拌，冷却至室温。准备一个氯化氢气体发生器，搅拌下往上述冷却好的反应液中通人氯化氢气体，直到反应混合物被氯化氢气体所饱和，得到混浊反应混合物，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤后，常温减压下干燥过夜，即得粗品2，3一二羟甲基吡啶的盐酸盐5.0g，此盐不用进一步处理可直接进行下一步。在隔绝湿气的条件下，冰浴冷却，将12g氯化亚砜加入到5．0g2，3一二羟甲基吡啶的盐酸盐粗品中，常温搅拌直到反应完毕。然后加入15mL甲基叔丁基醚，将反应混合物用冰水冷却，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，在常温下减压干燥，得白色粉末状固体3．9g，两步总产率为80％。常温下，往2，3-二氯甲基吡啶的乙腈溶液中加入无水碳酸钾和碘化钾，搅拌至反应完毕(约需5h)。过滤反应混合物，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，得红色6-苄基-吡咯并[3，4-b]吡啶粗品，经蒸馏得产物，产率78％。以上所述仅为本专利技术的优选实施例而已，并不用于限制本专利技术，对于本领域的技术人员来说，本专利技术可以有各种更改和变化。凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种6‑苄基吡咯并[3，4‑b ]吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法以2 ，3‑二羧酸吡啶为原料，经甲酯化、还原 、氯代和环合四步反应，制得终产物。

【技术特征摘要】
1.一种6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法以2，3-二羧酸吡啶为原料，经甲酯化、还原、氯代和环合四步反应，制得终产物。2.根据权利要求1所述的一种6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：步骤1：在三口圆底烧瓶中，加入2，3-吡啶二甲酸和甲醇，在冰水浴冷却下，慢慢滴加二氯亚砜，继续搅拌10min，然后将冷却装置改为加热装置，并加热回流直至反应完毕，将应混合物中的溶剂旋转蒸除，残留物加入适量二氯甲烷溶液，搅拌下用NaOH的水溶液将反应混合物的pH调为8～9，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得淡黄色固体吡啶二羧酸二甲酯；步骤2：在三口圆底烧瓶中，加入2，3-吡啶二甲酸甲酯和无水乙醇，冰水冷却下加入硼氢化钠，搅拌20min，慢慢滴加无水氯化钙的无水乙醇溶液，将反应混合物缓慢升至室温，待反应完毕后，用水和乙醇的混合液将反应淬灭，接着将反应混合物蒸干，得淡黄色固体，常...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，
申请(专利权)人：赵明，
类型：发明
国别省市：辽宁,21