7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途制造技术

本申请涉及新的7‑取代的1‑吡啶基萘啶‑3‑甲酰胺类，其制备方法，其单独或在组合中用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病和/或肾病的药物的用途。

7-substituted 1-pyridyl-naphthyl-3-formamides and their applications

This application relates to a new 7 substituted 1 pyridylnaphthalidine 3 formamide class, its preparation method, its use alone or in combination for the treatment and/or prevention of diseases, and its use in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of diseases, especially for the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases and/or nephropathy.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途本申请涉及新的7-取代的1-吡啶基萘啶-3-甲酰胺类，其制备方法，其单独或在组合中用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病和/或肾病的药物的用途。毒蕈碱受体是位于膜上的受体，其作为内源性配体可以结合神经递质乙酰胆碱(ACh)（乙酰胆碱受体），但也可以被毒蕈碱活化。这些G蛋白偶合受体(M1-M5)有五种亚型，其在人类有机体的几乎各种组织中都表达。它们在中枢和外周神经系统、以及植物性神经系统的许多器官中都存在。M2型(M2R)主要在心脏中表达。在细胞水平，由乙酰胆碱激动剂引发的M2R刺激引起腺苷酸环化酶的抑制和内向整流钾通道(IKACh通道，GIRK英文：G蛋白活化的内向整流K+通道；也称为Kir3.x)的活化。这增加了钾传导性，导致肌细胞超极化。因此，细胞变得更难于去极化，这导致不良的变时性和变更神经传导性效应，且因而心律下降。M2R是心脏功能的副交感神经控制的主要介质，其受迷走神经的控制。右迷走神经通过窦房结降低心率；左迷走神经通过房室结（AV结）主要增加房室传导时间。总而言之，相比于交感神经，迷走神经对静息心率的影响是主要的。M2R刺激的作用因此与β-肾上腺素能刺激的作用相反。M2受体被内源性乙酰胆碱激动剂的活化，以及被合成类似物如卡巴胆碱、氧化震颤素M(Oxotremorin-M)或Iperoxo的活化(Schrage等,Biochem.Pharmacol.2014,90(3),307-319)通过将激动剂结合至所谓的受体的正构结合位点且由此引起的受体构型变化或活性受体构型的稳定化而实现。除了内源性乙酰胆碱(ACh)激动剂外，传统的天然存在的毒蕈碱受体激动剂包括各种植物生物碱如槟榔碱、毒蕈碱、还有毛果芸香碱(Neubig等,PharmacolRev.,2003,55,597-606)。所有毒蕈碱乙酰胆碱受体的正构结合位点都是进化上高度保守的且在各种亚型之间具有高的序列和结构同源性。因此，许多已知的激动剂对于毒蕈碱乙酰胆碱受体的各种亚型没有选择性(Kruse等,MolPharmacol.,2013,84(4),528-540)。除了正构结合位点外，M2R也具有别构结合位点(Gregory等,CurrentNeuropharmacol.,2007,5(3),157-167)。最古老的已知的别构调节剂是加拉明(Gallamin)(Clark和Mitchelson,Br.J.Pharmac.,1976,58,323-331)。别构调节剂与传统的正构配体具有明显的区别。别构调节剂本身对受体活化没有直接的影响。相反，别构结合引起正构激动剂的结合亲和力和/或效果的调节。别构调节剂的作用因此可以仅在内源性配体存在下显示出来。这导致别构作用在空间和时间上的特异性(Conn等，Nat.Rev.DrugDisc.,2009,8,41-54；Conn等，Nat.Rev.Drug.Disc.,2014,13,692-708)。此外，当别构调节剂在高浓度下稳定激动剂的结合时，其效果是自限性的。这反过来在原理上导致与激动剂相比更有利的药理学安全特性，因为由受体过度激活导致的毒性效果是有限的(Christopoulos，Mol.Pharmacol.,2014,86,463-478)。别构和正构配体在亲和力和内在活性方面的相互影响（其被称为协同性）由两种配体决定。在M2R的正向别构调节剂的情况下，ACh（正构配体）的效果被增强（正协同性）。由于它们在正构配体的存在下调节受体构象的能力，别构配体可对药理学效果进行微调(Wang等,J.Pharmacol.Exp.Therap.,2009,331,340-348)。对于M2R的正向别构调节剂，这预示着有益的效果分布、减少的副作用风险和研发对于完全激动剂的亚型选择性配体的起点。正向别构M4R和M2R配体LY2119620(3-氨基-5-氯-N-环丙基-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺)在与M2R的复合物中的晶体结构已公开。M2R的别构结合位点与正构结合位点空间相邻但被明确界定，且相较于其它毒蕈碱受体亚型而言表现出更低的保守或序列的差异更大(Kruse等,Nature,2013,504,101-106)。LY2119620被描述为非选择性M2R/M4R正向别构调节剂(Croy等,MolecularPharmacology,July201486,1,106-115；Schober等,MolecularPharmacology,July201486,1,116-123)。M2R作为自主神经系统的成分在心血管疾病的发病机制和进程中发挥重要的作用。特征为迷走神经（副交感神经）减弱和交感神经系统占优势的自主神经失调与增加的发病率和死亡率密切相关。自主神经失调的临床和预后的重要性在各种心血管疾病中都有据可查，所述心血管疾病包括心功能不全（HF）、心律紊乱、缺血/再灌注(I/R)、高血压(He等,Br.J.Pharmacol.2014,Epub)以及慢性肾病(Ranpuria等,NephrolDialTransplant.2008,23(2),444-4499)。尤其是在具有共患病如糖尿病的患者的情况下，自主神经失调可导致患病率和死亡率增加(Vinik等,DiabetMed.,2011,28(6),643-651)。压力感受器反射功能障碍，如高血压危象或高血压的变化性，作为自主神经系统紊乱的迹象，通常伴随缺血性或出血性中风的急性期(Sykora等,Stroke,2009,40(12),678-682)。频繁观察到心血管疾病和心理疾病（如心功能不全和抑郁症）的共患病可能是基于伴随自主神经失调的一般病理机制(Halaris等,ModTrendsPharmacopsychiatri.,2013,28,144-161)。慢性应激改变了自主神经系统的稳态平衡。迷走紧张降低导致促炎症状态，由此损害了神经递质调节，尤其是血清素传递。其它心理疾病也与自主神经调节异常相关，例如注意力缺陷/多动障碍(ADHD)，其特征在于抑制丧失、缺少情绪的自我控制、不专心和活动过度(Rash和Aguirre-Camacho,AttenDeficHyperactDisord.,2012,4(4),167-177)。通过正向别构调节剂增加副交感神经活性包括期望的抗炎效果、一氧化氮(NO)升高、氧化还原态的调节、线粒体功能和钙调节的改进，能够因此构成新的治疗原理，尤其是在心血管疾病中。许多暗示表明，调节副交感神经活性可被认为是治疗慢性心功能不全的潜在治疗靶点。从心肌梗死恢复的犬的迷走神经刺激可以显著降低心脏猝死的发病率，以及明显降低患有慢性心功能不全的大鼠中的死亡率(DeFerrari,J.Cardiovasc.Transl.Res.,2014,7(3),310-320)。在有心功能不全(LVEF35%)和植入的迷走神经刺激器的犬模型中可以证明，在三个月内，与假手术组相比，治疗组的左室射血分数(LVEF)显著增加且收缩末期容积和舒张末期容积(LVESV、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物，及其N‑氧化物、盐、溶剂化物、N‑氧化物的盐和N‑氧化物和盐的溶剂化物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.11 EP 16178835.1;2016.12.06 EP 16202510.01.式(I)的化合物，及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂化物其中R1代表NR3R4，其中R3代表氢、甲基、(C2-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中(C2-C4)-烷基可被羟基取代或被氟至多三取代和R4代表(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-至6-元饱和杂环基或(C1-C4)-烷基磺酰基，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和3-至6-元饱和杂环基可被甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基相同或不同地至多三取代，此外可被氟至多四取代，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的3-至6-元单环或6-至10元双环的杂环，所述杂环可含有一或两个其它的相同或不同的杂原子作为环成员，所述杂原子选自N、O、S、SO和/或SO2，其中所述3-至6-元单环和6-至10元双环的杂环可各自被1至5个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C1-C3)-烷基氨基羰基氧基、-NHC(=O)R14A、-CH2NHC(=O)R14B的取代基取代，此外可被氟至多四取代，其中R14A和R14B彼此独立地代表(C1-C3)-烷基或环丙基，和其中(C1-C4)-烷基可被羟基、(C1-C3)-烷氧基相同或不同地单-或二取代，和可被氟至多四取代，R2代表下式的基团其中*标志着与酰胺部分的N原子的连接点，R5A代表氢或(C1-C4)-烷基，R5B代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，R6代表被氟至多五取代的(C1-C4)-烷基或被氟至多四取代的(C3-C5)-环烷基，Y1代表-(CH2)k-、-CF2-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-，其中k代表0、1、2或3，R7代表氢、被氟至多五取代的(C1-C2)-烷基或三氟甲氧基甲基，L1代表键或式－C(R8AR8B)－(C(R9AR9B))m－的基团，其中m代表0或1，R8A代表氢或甲基，R8B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，R9A和R9B彼此独立地代表氢或甲基，Ar2代表苯基，其中苯基可被氟、氯、(C1-C3)-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和/或三氟甲基相同或不同地单-至三取代，或代表5-至10-元双环或三环的碳环，其中所述5-至10-元双环或三环的碳环可被(C1-C3)-烷基、三氟甲基相同或不同地至多三取代，和此外可被氟至多四取代，Ar1代表通过环碳原子连接的吡啶环，其中该吡啶环可被氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基单-或二取代。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R1代表NR3R4，其中R3代表氢、甲基或(C2-C4)-烷基，和R4代表被氟至多四取代的(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可被氧代取代，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4-至6-元单环或6-至9-元双环的杂环，所述杂环可含有一个或两个其它的相同或不同的选自N和/或O的杂原子作为环成员，其中所述4-至6-元单环和6-至9-元双环的杂环可各自被1至5个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氧代、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基的取代基取代，和此外可被氟至多四取代，其中(C1-C4)-烷基可被羟基、(C1-C3)-烷氧基相同或不同地单-或二取代，和可被氟至多四取代，R2代表下式的基团其中*标志着与酰胺部分的N原子的连接点，R5A代表氢或(C1-C4)-烷基，R5B代表甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，和R6代表被氟至多五取代的(C1-C4)-烷基或被氟至多四取代的(C3-C5)-环烷基，Y1代表-(CH2)k-，其中k代表1或2，R7代表被氟至多五取代的(C1-C2)-烷基，R10代表氢、氟或三氟甲基，L1代表键或式－CR8AR8B－的基团，其中R8A代表氢，R8B代表甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，Ar2代表苯基，其中苯基可被氟、氯、(C1-C3)-烷基和/或三氟甲基相同或不同地单-至三取代，Ar1代表通过环碳原子连接的吡啶环，其中该吡啶环可被氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基单-或二取代。3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中R1代表NR3R4，其中R3代表氢或甲基，和R4代表甲基或2-氟乙基，或代表下式的通过氮原子连接的杂环：其中**标...

【专利技术属性】
技术研发人员：H泰勒，M布塔达基斯阿拉皮尼斯，A瓦卡洛波洛斯，AS雷布斯托克，A施特劳布，H蒂内尔，M布雷希曼，MB维特韦尔，MA库尔曼，K明特，T蒙德里茨基，T马尔夸特，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，拜耳股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE