合成近红外、闭链磺基-花青染料的方法技术

提供了合成近红外、闭链、磺基‑花青染料的组合物和方法。

Synthesis of Near Infrared and Closed-Chain Sulfonated-Anthocyanine Dyes

Compositions and methods for synthesizing near infrared, closed-chain and sulfonated anthocyanin dyes are provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成近红外、闭链磺基-花青染料的方法相关申请的交叉参考本申请要求于2016年7月7日提交的美国专利申请号15/204,441的优先权，其内容通过引用以其全部并入本文以用于所有目的。
技术介绍
微创医疗技术意欲减少在诊断或手术程序中被损伤的组织的量，从而减少患者的恢复时间、不适、和有害的副作用。尽管在美国每年执行了数百万的“开放”或传统手术，但是这些手术中的很多可潜在地以微创方式被执行。微创手术的一个效果是，例如，术后恢复时间和相关住院期被减少。由于标准手术的平均住院期一般显著长于相似微创手术的平均住院期，所以微创技术的增长使用每年可节省数百万美元的住院费用。尽管在美国执行的手术中的很多可潜在地以微创方式被执行，但由于设备限制、方法限制、以及掌握该技术涉及的另外的外科训练，因此目前仅部分利用了这些技术。正在开发微创远程手术(tele-surgical)系统以提高外科医生的灵巧性，以及允许外科医生自远程位置在患者身上操作。远程手术(telesurgery)是手术系统的通用术语，其中外科医生利用某种形式的远程控制(例如伺服机构或类似物)以操纵外科设备移动而非用手直接持握或移动设备。在这种远程手术系统中，外科医生在远程位置被提供手术部位的图像。在适当的观察器或显示器上观察手术部位的同时，外科医生通过操纵主控输入装置在患者上执行手术程序，该主控输入装置进而控制设备的运动。这些输入装置可以以充分的灵巧性移动外科设备的工作端以执行复杂的外科任务。微创医疗技术(包括远程手术系统)可通过提高程序将被实施处的组织可视化而得到进一步协助。提高组织可视化的一种方式是通过使用能够进行组织靶向可视化的染料。因此，对于制备能够进行组织靶向可视化的染料如近红外、闭链、磺基-花青染料的新型方法存在需要。意外地，本专利技术满足这些及其它需要。
技术实现思路
本专利技术总体上提供制备近红外、闭链、磺基-花青染料的新型组合物和方法。在第一实施方式中，本专利技术提供制备式V化合物：或其盐的方法，方法包括：在适于制备具有至少75％的纯度的式V化合物的条件下，形成包括碱、溶剂、式I化合物：和式II化合物：的反应混合物，其中R1是C1-6亚烷基-SO3H；R2和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-SO3H和C1-6亚烷基-COOH；每一个R4独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H、和C1-6亚烷基-SO3H；并且下标n是0至4的整数。在第二实施方式中，本专利技术提供制备式VI化合物：或其盐的方法，方法包括：在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碱、溶剂、式V化合物：和式III化合物：的反应混合物，以制备式VI化合物，其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；并且每一个下标n是0至4的整数。在第三实施方式中，本专利技术提供具有下式的化合物——式VI化合物：或其盐，其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个是C1-6烷基；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H和C1-6烷基；并且每一个下标n是0至4的整数。在第四实施方式中，本专利技术提供制备式VII化合物：或其盐的方法，方法包括：在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碱、溶剂、式VI化合物：和具有结构：的化合物的反应混合物，以制备式VII化合物，其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；R5是SO3H；并且每一个下标n是0至4的整数。在第五实施方式中，本专利技术提供式VII化合物：或其盐，其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；R5是SO3H；并且每一个下标n是0至4的整数。在第七实施方式中，本专利技术提供制备式VIII化合物：的方法，方法包括：在适于形成基本上不含具有结构：的化合物的式VIII化合物的条件下，形成包括溶剂、乙酸钠和具有结构：的式VII化合物的反应混合物。在第八实施方式中，本专利技术提供基本上不含具有结构：的化合物的具有结构：的化合物。在第九实施方式中，本专利技术提供制备具有结构：的式VIII化合物的方法，方法包括：在足以制备具有结构：的式V化合物或其盐的条件下，形成包括三乙胺、甲醇、具有结构：的式I化合物和具有结构：的式II化合物的第一反应混合物，式V化合物具有至少95％的纯度并且基本上不含具有结构：的式IV化合物；在氩气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括三乙胺、乙酸、乙腈、式V化合物和具有结构：的式III化合物的第二反应混合物，以制备具有结构：的式VI化合物或其盐；在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碳酸钠、二甲基甲酰胺、式VI化合物和具有结构：的化合物的第三反应混合物，以制备具有结构：的式VII化合物；和在适于形成基本上不含具有结构：的化合物的式VIII化合物的条件下，形成包括乙酸钠、式VII化合物和水的第四反应混合物。具体实施方式I.综述本专利技术提供用于制备近红外、闭链、磺基-花青染料的新型组合物和方法以用于在经近红外辐射照射下可视化组织。方法包括单加成(mono-additions)，其允许受控的逐步缩合以提供本专利技术的染料。II.定义“形成反应混合物”指代使两种或更多种物质混合在一起并使两种或更多种物质一起反应，引起导致化学转变或改变的至少一种反应的情况(instance)。“碱”指代能够接受质子的物质或在溶液中产生氢氧根离子的任何化学化合物。其通常被称为能够与酸反应以减少或中和其酸性、与酸反应以形成盐和促进某些化学反应的任何物质。碱的实例包括非亲核碱、胺碱、碳酸盐、卤化物、磷酸盐、氢氧化物、二甲硅烷基酰胺(disilylamides)和氢化物。针对具体转化选择的碱取决于起始材料的性质、进行的反应所处的一种溶剂或多种溶剂和进行的反应所处的温度。“非亲核碱”指代起到碱的作用而无亲核性的化学化合物。优选地，非亲核碱不与其它化合物和试剂反应。各种非亲核碱对于本领域技术人员是已知的。参见，例如，RichardC.Larock，在″ComprehensiveOrganicTransformation″中，第2版，1999。在一些实施方式中，非亲核碱是叔胺。在一个实例中，叔胺是脂肪族胺。在一些实施方式中，叔胺是芳香族胺。在一些实施方式中，叔胺是三烷基胺，如三乙胺或二异丙基乙胺。“胺碱”指代伯胺、仲胺、或叔胺、其中R’、R”和R”’可以是氢或有机取代基的式R’R”R”’N化合物。可以使用其中一个或多个取代基是脂肪族基团的烷基胺。实例包括辛胺、二戊胺、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺、二异丙基乙胺、三本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式V化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.07 US 15/204,4411.制备式V化合物：或其盐的方法，所述方法包括：在适于制备具有至少75％的纯度的所述式V化合物的条件下，形成包括选自三乙胺、二异丙基乙胺、奎核碱、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和碳酸铯的碱；选自甲醇、异丙醇、二乙醚、乙腈、和四氢呋喃的溶剂；式I化合物：和式II化合物：的反应混合物，其中R1是C1-6亚烷基-SO3H；R2和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-SO3H和C1-6亚烷基-COOH；每一个R4独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；并且下标n是0至4的整数。2.权利要求1所述的方法，其中所述式V化合物被制备具有至少90％的纯度。3.权利要求1所述的方法，其中所述式V化合物被制备具有至少95％的纯度。4.权利要求1所述的方法，其中所述式V化合物被制备具有至少98％的纯度。5.权利要求1所述的方法，其中所述式V化合物被制备具有存在少于25％的式IV化合物：6.权利要求5所述的方法，其中所述式V化合物被制备基本上不含所述式IV化合物。7.权利要求1所述的方法，其中所述式V化合物以至少约10g的量被制备。8.权利要求1所述的方法，其包括：在足以制备具有结构：具有至少95％的纯度、基本上不含具有结构：的式IV化合物的所述式V化合物或其盐的条件下，形成包括选自三乙胺、二异丙基乙胺和氢氧化钠的碱；选自甲醇、异丙醇和乙腈的溶剂；具有结构：的所述式I化合物；和具有结构：的所述式II化合物的反应混合物。9.权利要求1所述的方法，其包括：在足以制备具有结构：具有至少95％的纯度、基本上不含具有结构：的式IV化合物的所述式V化合物或其盐的条件下，形成包括选自三乙胺和氢氧化钠的碱；选自甲醇和异丙醇的溶剂；具有结构：的所述式I化合物；和具有结构：的所述式II化合物的反应混合物。10.权利要求1所述的方法，其包括：在足以制备具有结构：具有至少95％的纯度、基本上不含具有结构：的式IV化合物的所述式V化合物或其盐的条件下，形成包括氢氧化钠、异丙醇、具有结构：的所述式I化合物和具有结构：的所述式II化合物的反应混合物。11.权利要求1所述的方法，其包括：在足以制备具有结构：具有至少95％的纯度、基本上不含具有结构：的式IV化合物的所述式V化合物或其盐的条件下，形成包括三乙胺、甲醇、具有结构：的所述式I化合物和具有结构：的所述式II化合物的反应混合物。12.制备式VI化合物：或其盐的方法，所述方法包括：在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碱、溶剂、式V化合物：和式III化合物：的反应混合物，以制备所述式VI化合物，其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；并且每一个下标n是0至4的整数。13.权利要求12所述的方法，其中所述碱是非亲核碱。14.权利要求13所述的方法，其中所述非亲核碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、奎核碱、吡啶、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。15.权利要求12所述的方法，其中溶剂包括乙酸和乙腈。16.权利要求12所述的方法，其中所述惰性气氛是氩。17.权利要求12所述的方法，其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个是C1-6烷基；R3a是C1-6亚烷基-COOH；并且每一个下标n是0。18.权利要求12所述的方法，其包括：在氩气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括三乙胺、乙酸、乙腈、具有结构：的所述式V化合物和具有结构：的所述式III化合物的反应混合物，以制备具有结构：的所述式VI化合物或其盐。19.权利要求12所述的方法，其中所述式V化合物通过权利要求1所述的方法被制备。20.式VI化合物：或其盐其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个是C1-6烷基；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·松格，J·柯普莱，V·拉梅什，K·A·瑟卡尔，P·拉西什库马，
申请(专利权)人：直观外科手术操作公司，
类型：发明
国别省市：美国,US