一种新颖的4,6-二取代氨基嘧啶类JAK激酶抑制剂的制备与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种新颖的4，6‑二取代氨基嘧啶类JAK激酶抑制剂的制备与应用，并提供了可用于预防、治疗和/或改善自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等)等等的药物，其具有优良的JAK激酶(janus kinase)抑制活性。本发明专利技术还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和用于制备这些化合物的方法。

Preparation and application of a novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine JAK kinase inhibitor

The invention discloses the preparation and application of a novel 4,6_disubstituted aminopyrimidine JAK kinase inhibitor, and provides drugs that can be used to prevent, treat and/or improve autoimmune diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory enteritis, Syegren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, etc. It has excellent JAK kinase inhibitory activity. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions containing the compounds and methods for preparing them.

【技术实现步骤摘要】
一种新颖的4，6-二取代氨基嘧啶类JAK激酶抑制剂的制备与应用
：本专利技术涉及具有JAK激酶抑制作用的杂环化合物，用作预防预防、治疗和/或改善自身免疫疾病(例如，牛皮癣(Psoriasis)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、炎性肠炎疾病(inflammatoryenteritisdisease)、斯耶格伦氏综合征(sjogren′ssyndrome)、白塞氏病(behcet′sdisease)、多发性硬化(multiplesclerosis)、系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus)等等)等等的药物，还涉及含有它的药物组合等等。
技术介绍
：JAK激酶(januskinase)和其下游的效应器、信号转导及转录激活蛋白(signaltransducersandactivatorsoftranscriptionproteins，STATs)形成了重要的细胞因子信号传导途径——JAK-STAT通路(Science，1994，264：1415-1421)。该通路的发现，大大提高了研究者对基因调控的认识，研究发现JAK-STAT通路可由多种细胞因子、生长因子以及受体激活，参与细胞增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等过程(WorldJGastroenterol，2007，13：6478-6491)。JAK激酶家族在细胞素依赖性调节与生长和免疫应答相关的细胞的功能方面起一定作用。在哺乳动物体内，有四种JAK激酶：JAK-1(亦称为janus激酶1)、JAK-2(亦称为janus激酶2)、JAK-3(亦称为janus激酶3)和TYK-2(亦称为tyrosine激酶2)。JAK-STAT信号通路是一条由多种细胞因子受体刺激的信号转导通路，JAK激酶介导细胞内大多数细胞因子的信号传导(ProgMedChem，2013，52：153-223)，如白介素(IL)类、干扰素(IFN)类、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、促生长素(GH)、催乳素(PRL)、促血小板生成素(TPO)、血小板衍生因子(PDGF)以及表皮细胞生长因子(EGF)等，而且不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而表现差异化的生物学功能(ImmunolRev，2008，223：132-142，NatImmunol，2009，10：356-360)。其中，JAK-3通过与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等I型细胞因子受体复合物中的γ链(γc)相结合，调节细胞信号传导。当JAK-3缺陷或γc突变时，可导致重症联合免疫缺陷(severecombinedimmunodeficiency，SCID)(Blood，1996，88：817-823)，表现为T细胞和自然杀伤细胞(naturalkillercell，NK)细胞减少、B细胞功能丧失等免疫限制的症状(ChinJNewDrug，2015，24：39-45)。当存在合适数量的这些细胞素时，这些细胞素在免疫应答中起重要作用。然而，人们认为，它们的过度产生与许多自身免疫疾病有关，例如牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等(JournalofAllergyandClinicalTmmurmlogy127，3，701-721.e70(2011)，Cytokine&GrowthFactorReviews19，41-52(2008)，InvestOphthalmolVisSci.2008Jul；49(7)：3058-3064，AnnRheumDis.2010Jul；69(7)：1325-1328)。例如，在欧洲，Ustekinumab，其是抗IL-12/23单克隆抗体，已经批准它作为中度至严重牛皮癣患者的治疗药物，此外，还进行了IL-12/23信号途径所涉及的各种疾病的临床试验。由上述可知，JAK激酶抑制剂是各种自身免疫疾病的潜在治疗药物(FrontBiosci.2011Jun1；17：3214-32)。与本说明书所描述化合物的结构相似的化合物的例子包括下列化合物。(1)下式代表的化合物：(非专利文献1)。(2)下式代表的化合物：(非专利文献2)。文献列表非专利文献[非专利文献1]LiTan，KoshiAkahane，RandallMcNally，etaJ.DevelopmentofSelectiveCovalentJanusKinase3Inhibitors[J].Journalofmedicinalchemistry，2015，58(16)：6589-6606.[非专利文献2]ZhouW，etal.Novelmutant-selectiveEGFRkinaseinhibitorsagainstEGFRT790M[J].Nature.2009，462(7276)：1070-4.本专利技术概述本专利技术解决的问题本专利技术的一个目标是，提供具有优良的JAK-1和/或JAK-3抑制作用的预防、治疗和/或改善自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等)等等的药物。解决问题的方法为了尝试解决上述问题，本专利技术人进行了深入的研究，并且发现，下式所代表的化合物(TM)具有优良的JAK-1和/或JAK-3抑制作用，从而完成本专利技术。相应地，本专利技术提供了下列内容。[1]式(TM)代表的化合物或其盐：其中X1是氮原子或-CH-；X2是氮原子或-CH-；W是被取代的或未被取代的C3-8杂环烃基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元芳基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元杂芳基；Y独立地选自被取代的或未被取代的C3-8环烃基、被取代的或未被取代的C3-8杂环烃基被取代的或未被取代的4-、5-或6-元杂芳基；R1是独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、其中，Z独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基；R7、R8、R9和R10独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、被取代的或未被取代的C1-6烃基或被取代的或未被取代的C1-6杂烃基或被取代的或未被取代的C3-8环烃基、被取代的或未被取代的C3-8杂环烃基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元芳基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元杂芳基；R2是氢原子、未取代的C1-6烃基或被取代的或未被取代的C1-6杂烃基或被取代的或未被取代的C3-8环烃基；R3是氢原子、卤素原子、氰基、氨基、任选取代的C1-6烃基；R4是氢原子、卤素原子、被取代的或未被取代的4-、5-、6-、7-或8-元杂环；R5是任选的，并当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的C1-6烃基；R6是任选的，并当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的C1-6烃基或被取代的或未被取代的C1-6杂烃基；[2]根据权利要求[1]的化合物或其盐，其中该化合物具有式(I)、(II)，[3]根据权利要求[1]-[2]中任一项的化合物，其中R1是氰基、[4]根据权利要求[1]-[3]中任一项的化合物，其中R4是氢原子、氟原子、取代或未被取代的4-、5-或6-元含氮杂环。[5]根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(TM)代表的化合物或其盐：

【技术特征摘要】
1.式(TM)代表的化合物或其盐：其中X1是氮原子或-CH-；X2是氮原子或-CH-；W是被取代的或未被取代的C3-8杂环烃基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元芳基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元杂芳基；Y独立地选自被取代的或未被取代的C3-8环烃基、被取代的或未被取代的C3-8杂环烃基被取代的或未被取代的4-、5-或6-元杂芳基；R1是独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、其中，Z独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基；R7、R8、R9和R10独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、被取代的或未被取代的C1-6烃基或被取代的或未被取代的C1-6杂烃基或被取代的或未被取代的C3-8环烃基、被取代的或未被取代的C3-8杂环烃基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元芳基、被取代的或未被取代的5-、6-、7-或8-元杂芳基；R2是氢原子、未取代的C1-6烃基或被取代的或未被取代的C1-6杂烃基或被取代的或未被取代的C3-8环烃基；R3是氢原子、卤素原子、氰基、氨基、任选取代的C1-6烃基；R4是氢原子、卤素原子、被取代的或未被取代的4-、5-、6-、7-或8-元杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大永，张天泰，于汝南，陈成娟，舒蕾，
申请(专利权)人：中国药科大学，中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：江苏,32