一种口服GLP-1多肽类纳米制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种口服GLP‑1多肽类纳米制剂，按重量百分比计，包括0.1％～20％的GLP‑1多肽和10％～99.8％的辅料，所述的辅料包括多糖、含硫维生素、油脂、多聚氨基酸或两亲性高分子化合物中的一种或多种。上述口服GLP‑1多肽类纳米制剂可制成纳米粒、反相胶束、纳米制剂多糖溶液、油剂、W/O乳剂和胶囊等多种制剂，制备方法易于重复与实现，易于企业推广。本发明专利技术还公开了上述口服GLP‑1多肽类纳米制剂在制备改善II型糖尿病患者的胰岛素抵抗的药物组合物中的应用。

A kind of oral GLP-1 polypeptide nano-preparation and its preparation method and Application

The invention discloses an oral GLP 1 polypeptide nano-preparation, which comprises 0.1%-20% GLP 1 polypeptide and 10%-99.8% excipients in weight percentage. The excipients include polysaccharides, sulfur-containing vitamins, oils, polyamino acids or one or more amphiphilic macromolecule compounds. The above oral GLP 1 polypeptide nanopreparations can be prepared into nanoparticles, reverse micelles, polysaccharide solution, oil, W/O emulsions and capsules, and many other preparations. The preparation method is easy to repeat and realize, and easy to be popularized by enterprises. The invention also discloses the application of the oral GLP 1 polypeptide nanopreparations in the preparation of drug compositions for improving insulin resistance in patients with type II diabetes mellitus.

【技术实现步骤摘要】
一种口服GLP-1多肽类纳米制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种口服GLP-1多肽类纳米制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
随着经济水平的提高和生活条件的改善，糖尿病的发病率和死亡率一直居高不下。糖尿病是一类由于胰岛素分泌不足或者胰岛素作用障碍引起的慢性疾病。国际糖尿病联盟统计在2017年糖尿病的患病人群已经将达到42490万人，预计在2045年糖尿病的患病人群将达到62860万人。全球的糖尿病患者中85％以上患有II型糖尿病。中国是世界上糖尿病患者人数最多的国家，而且每天增加至少1万名糖尿病患者。艾塞那肽(Exenatide)、利鲁拉肽(Liraglutide)和索马鲁肽(Semaglutide)等GLP-1多肽类药物是最新的II型糖尿病治疗药物，不易被DPP-4酶降解，与GLP-1受体结合刺激胰岛素分泌，常用于血糖控制。艾塞那肽为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物exendin-4的人工合成品，由39个氨基酸组成。艾塞那肽是第一个批准用于临床的GLP-1受体激动剂，是治疗II型糖尿病的首选药物之一。2005年4月，艾塞那肽注射液被批准用于II型糖尿病的治疗。2012年1月，一周只需注射一次的艾塞那肽缓释微球(Byetta)上市，两者均可较好的控制血糖水平，而且不会引起低血糖症。然而，艾塞那肽注射剂在体内循环时间短，需要频繁注射，且注射疼痛，导致患者顺应性较差；注射剂使用不便，需要由技术熟练的人注射，且制造过程复杂，要求一定的设备条件，生产成本高。如果可以通过口服给药，可以极大的提高患者顺应性，而且生产过程无菌要求比注射剂低，可以降低生产成本。所以，为了扩大GLP-1多肽的临床应用，GLP-1多肽新型口服给药剂型的开发变得尤为重要。现有文献中的GLP-1多肽类药物多采用与吸收促进剂或酶抑制剂联用，以避免胃酸及胃肠道酶类对GLP-1多肽类药物的破坏。蛋白酶抑制剂具有较强的专属性，它和胰蛋白酶形成1:1复合体，不可逆的覆盖活性部位起抑制作用。使用一定剂量的酶抑制剂与口服吸收促进剂，时常对机体有一定的毒副作用。相对于常规口服制剂，纳米制剂结构较为稳定，聚合物组成和性质具有多样性,利用聚合物的这一特性可以制备出对pH值、温度敏感或者具有黏膜黏附性的纳米制剂，可以保持药物在胃肠道内的生物活性，具有缓控特性，可使药物缓慢释放，延长作用时间。与常规纳米制剂水溶液相比，与多糖溶液进行配伍可进一步实现降低给药剂量达到血糖控制的目的。据有关文献报道，>300KDa的高分子量多糖提取物可减少高脂小鼠体重以及代谢障碍，其效果与脂肪组织中热发生蛋白标记物的表达增加、肠道完整性增强、肠道和全身炎症减少、胰岛素敏感性增加和脂代谢改善有关。使用纳米制剂多糖溶液，从而实现当日口服控制血糖，长期口服增强胰岛素敏感性，逆转II型糖尿病的胰岛素抵抗作用。所以，GLP-1多肽类药物口服降血糖新剂型的开发与配伍应用，将是GLP-1多肽类药物非注射剂型研究的革命性突破，将会产生巨大的临床应用价值和商业价值。
技术实现思路
针对本领域存在的不足之处，本专利技术提供了一种口服GLP-1多肽类纳米制剂及其制备方法和应用，所述的口服GLP-1多肽类纳米制剂在显示较佳的降血糖效果的同时，还能进一步改善II型糖尿病患者的胰岛素抵抗。一种口服GLP-1多肽类纳米制剂，按重量百分比计，包括0.1％～20％的GLP-1多肽和10％～99.8％的辅料。辅料和GLP-1多肽通过物理吸附结合形成口服GLP-1多肽类纳米制剂，可以保护GLP-1多肽不被胃酸与胃肠道蛋白酶的破坏，提高纳米制剂的稳定性，增强其生物相容性。到达肠道部位后，纳米制剂崩解释放药物，辅料能与小肠粘液层进行粘附，打开细胞间的紧密连接，调控M细胞，促进肠粘膜药物的摄取和吸收，以提高药物的口服生物利用度和疗效。优选地，所述的口服GLP-1多肽类纳米制剂的粒径为50～10000nm。优选地，所述的GLP-1多肽为艾塞那肽、利拉鲁肽或索马鲁肽中的一种或多种。所述的辅料可选自多糖、磷脂、维生素或合成高分子多聚物中的一种或多种，重均分子量为1～1000KDa。优选地，所述的辅料包括多糖、含硫维生素、油脂、多聚氨基酸或两亲性高分子化合物中的一种或多种。所述的两亲性指同时具有亲水性和亲油性。所述的多糖包括甲壳素类、海藻酸类、黏多糖、透明质酸等多糖及其衍生物和中草药多糖及其修饰后产物。所述的甲壳素类包括壳聚糖、壳寡糖、季铵盐壳聚糖和羟丙基壳聚糖等。所述的海藻酸类包括海藻酸钠、海藻酸钾和海藻酸胺等。所述的中草药多糖包括灵芝多糖、虫草多糖和黄芪多糖等，给药浓度为30～400mg/kg。给药浓度指的是单位质量的实验动物被给予的药物的质量。所述的含硫维生素包括生物素和硫胺素等，优选给药浓度为0.2～4mg/kg。II型糖尿病患者通常存在硫胺素的缺乏，血浆硫胺素较健康人群下降约75％。硫胺素缺乏可引起胰岛素合成和分泌的受损，反过来胰岛素缺乏可能加重硫胺素缺乏。所述的油脂包括中链油、大豆油、玉米油和橄榄油等。所述的多聚氨基酸包括多聚赖氨酸、多聚谷氨酸、多聚甘氨酸和多聚丙氨酸等。优选地，所述的两亲性高分子化合物为磷脂、两亲性双嵌段聚合物或脂肪酸多元醇酯中的一种或多种。所述的磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸等磷酸甘油酯。所述的磷脂酰胆碱包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和二棕榈酰基卵磷脂等。所述的两亲性双嵌段聚合物包括聚乙二醇-ε-聚己内酯共聚物、聚乙二醇-α-羧基-ε-聚己内酯共聚物(PEG-PCCL)、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物和聚乙二醇氯化聚乙烯共聚物等。所述的脂肪酸多元醇酯包括脂肪酸甘油酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。优选地，口服GLP-1多肽类纳米制剂还包括交联剂，所述的交联剂占口服GLP-1多肽类纳米制剂的重量百分比为0.1％～50％。所述的交联剂包括蛋白交联剂、外交联剂和内交联剂等，重均分子量为100～1000Da。所述的蛋白交联剂包括马来酰亚胺及其衍生物、戊二醛、三聚磷酸钠和三偏磷酸钠等。所述的外交联剂包括多异氰酸酯、多元胺类、多元醇类和丙烯酸酯类等。所述的内交联剂包括丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、二乙烯基苯、N-羟甲基丙烯酰胺和双丙酮丙烯酰胺等。作为一优选例，所述的口服GLP-1多肽类纳米制剂为由多聚赖氨酸通过马来酰亚胺及其衍生物交联生物素包载GLP-1多肽形成的纳米粒制剂，含巯基的化合物有利于于肠道黏液层的半胱氨酸区通过二硫键进行结合，增强滞留和打破小肠上皮细胞的紧密连接，有利于提高口服生物利用度和提高降血糖疗效。其中，多聚赖氨酸、马来酰亚胺及其衍生物以及生物素的摩尔比为2:(0.5～1.5):(0.5～1.5)。所述的多聚赖氨酸的分子量为5～1000KDa，所述的马来酰亚胺及其衍生物包括马来酰亚胺和N一取代马来酰亚胺衍生物等。作为一优选例，所述的口服GLP-1多肽类纳米制剂为由壳聚糖通过三聚磷酸钠交联海藻酸钠包载GLP-1多肽形成纳米制剂。其中，壳聚糖、三聚磷酸钠以及海藻酸钠的摩尔比为1:(0.1～0.3):(1～5)。所述的壳聚糖可以被替换为三甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖或羧甲基壳聚糖等壳聚糖衍生本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口服GLP‑1多肽类纳米制剂，其特征在于，按重量百分比计，包括0.1％～20％的GLP‑1多肽和10％～99.8％的辅料，所述的辅料包括多糖、含硫维生素、油脂、多聚氨基酸或两亲性高分子化合物中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种口服GLP-1多肽类纳米制剂，其特征在于，按重量百分比计，包括0.1％～20％的GLP-1多肽和10％～99.8％的辅料，所述的辅料包括多糖、含硫维生素、油脂、多聚氨基酸或两亲性高分子化合物中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的口服GLP-1多肽类纳米制剂，其特征在于，所述的两亲性高分子化合物为磷脂、两亲性双嵌段聚合物或脂肪酸多元醇酯中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的口服GLP-1多肽类纳米制剂，其特征在于，所述的口服GLP-1多肽类纳米制剂还包括交联剂，所述的交联剂占口服GLP-1多肽类纳米制剂的重量百分比为0.1％～50％。4.根据权利要求3所述的口服GLP-1多肽类纳米制剂，其特征在于，所述的交联剂为马来酰亚胺及其衍生物或三聚磷酸钠中的一种或多种。5.一种根据权利要求1或2所述的口服GLP-1多肽类纳米制剂的制备方法，包括：将GLP-1多肽和两亲性高分子化合物溶于极性溶剂中，旋转蒸干形成薄膜，加入非极性溶剂，溶解薄膜，旋转蒸干形成反相胶束，即为口服GLP-1多肽类纳米制剂。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将形成的反相胶束溶于极性溶剂、脂质载体或自微乳载体中，得到口服GLP-1多肽类...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩旻，林梦婷，卢一莹，王田田，张振涛，钟新程，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33